Den mesokortikale signalvej

DEN MESOKORTIKALE SIGNALVEJ.

Den mesokortikolimbiske signalvej. Engelsk: pathway).
De mesokortikale og mesolimbiske signalveje regnes ofte under et som det mesokortikolimbiske system.
Meso (midthjernen: mesencephalon), kortikale (cerebrale cortex) og limbisk ("grænseområde").
Dopamin projiceres fra substantia nigra og ventrale tegmentariske område til striatum, som består af dorsale striatum med putamen og caudate kernerne og ventrale striatum med accumbenskernen og den olfaktoriske tuberkel.
Fra striatum udgår der GABAerge projektioner ind i basalgangliernes direkte og indirekte veje.
Disse projektioner behandles i basalganglierne af forskellige neuronkerner, både excitoriske (glutamat) og hæmmende (GABA) undervejs, for endelig gennem kerner i thalamus at projicere til cortex.
I den direkte signalvej er projektionerne til cortex aktiverende, mens projektioner fra den indirekte bane er hæmmende.
(Se afsnit 8 og 9)
Den mesokortikale signalvej.
Navnet mesokortikale signalvej antyder, at den dopaminerge signalvej udspringer fra ventrale tegmentariske område (VTA) i midthjernen og projicerer direkte til forskellige områder i præfrontale cortex, herunder den dorsolaterale præfrontale cortex (dlPFC), den ventromediale præfrontale cortex (vmPFC), den orbitofrontale cortex (OFC), anterior cingulære cortex (ACC) og den limbiske cortex.
Dopamin virker både på D1-type receptorer (D!R og D5R) og D2-type neuroner (D2R, D3R og D4R) i cortex, hvor D1-type receptorer er de mest fremtrædende.
Præfrontale cortex består hovedsageligt af glutamatege excitatoriske pyramide-neuroner og hæmmende GABAerge interneuroner.
Dopamins rolle i præfrontale cortex (PFC) var i mange år anset som kun at have indflydelse på mediering af belønning og bevægelse.
Studier i 1970'erne påviste imidlertid at dopaminerge neuroner i det ventrale tegmentale område (VTA), der projicerer til præfrontale cortex er særligt følsomme overfor akut stress og at dopamin i den dorsolaterale PFC er vigtig for arbejdshukommelsesfunktionen.
Senere studier har fastslået, at dopaminerge projektioner i PFC og i underområder af PFC, spiller en rolle i næsten alle aspekter af højordenskognition som analyse og evalueringer, kreativitet, problemløsning, logisk tænkning, metakognition, opmærksomhed og adfærdsmæssig fleksibilitet.
Trods den store mængde af forskning, er der stadig meget der ikke er forstået.
"En af udfordringerne er, at de funktioner der tilskrives PFC-dopamin, er tidsmæssigt variable (millisekunder for opmærksomhedsjustering, sekunder for arbejdshukommelse og minutter/timer for vedvarende angst- og motivationstilstande), hvilket dermed sandsynligvis involverer både vedvarende og dynamisk aktivitet af PFC-neuroner.
En anden udfordring er, at transportørtætheden er betydeligt lavere i PFC-subregioner end i striatum og at frigivelsen af dopamin sker langt væk fra PFC".
(Bunney og Aghajanian, 1976; Lapish et al., 2007; Sawaguchi et al., 1988; Seamans og Yang, 2004).
Man kan altså ikke blot reducere virkningen af dopamin på PFC som et direkte lineær output-input forhold.
Det dopaminerge udgangspunkt for den mesokortikale signalvej er det ventrale tegmentariske område (VTA) i midthjernen.
VTA indeholder hovedsageligt tre slags neuroner:
Dopaminerge, GABAerge og glutamaterge.
Det er almindeligt antaget, at dopaminerge neuroner udgør den største del af VTA og substantia nigra, men et helt nyt, endnu ikke peer-reviewed studie fra 2024, viser at sammensætningen af disse tre neurontyper er overraskende homogen i begge områder.
(doi: 10.1101/2024.02.28.582356)
GABAerge interneuroner og dopaminerge neuroner i VTA kan danne "gap junctions" indbyrdes, kaldet elektriske synapser (Connexin-36). Disse er kanaler mellem cytoplasmaerne, der tillader små molekyler at passere.
Dette åbner op for en synkroniseret aktivitet og koordinerede affyringsmønstre, hvilket spiller en vigtig rolle i forbindelse med responstiming og udvikling af afhængighedsadfærd.
Dopaminerge neuroner i VTA udviser forskellige toniske og fasiske affyringsmønstre: Uregelmæssige enkelt-aktionspotential affyringer og hurtige burst-klynger (se afsnit 10).
De GABAerge neuroner i VTA bidrager til lokale effekter, (som i basalganglierne), mens glutamat og glutamat-dopamin-med-ekspressive neuroner er de som projicerer til de præfrontale områder.
Gensidige glutamaterge projektioner fra cortex og de limbiske områder til VTA modulerer yderligere aktiviteter i signalvejene.
Udover de kortikale projektioner, danner VTA også forbindelser til mange andre områder i hjernen, som hjernestammen, amygdala og accumbens kernen.
VTA modtager glutamaterge projektioner fra områder som den laterale habenula (en del af en slags relæstation mellem forhjernen og midthjerneregionerne).
Fra hjernestammen projiceres glutamaterge transmittere fra den pedunculopontine kerne og hovedsageligt serotonerge transmittere fra den dorsale raphe kerne.
Det ventrale tegmentariske mråde projicerer direkte til forskellige områder i præfrontale cortex:
Den dorsolaterale præfrontale cortex (dlPFC).
Den ventromediale præfrontale cortex (vmPFC).
Den orbitofrontale cortex (OFC).
Den anterior cingulære cortex (ACC).
Den limbiske cortex.
Præfrontale cortex består hovedsageligt af glutamaterge excitatoriske pyramide-neuroner og inhibitoriske GABAerge interneuroner.
Noradrenalin og serotonin udtrykkes også i præfrontale cortex, hvor de modulerer mesokortikal dopaminfunktion.
Noradrenalin, produceret i locus coeruleus i hjernestammen, projicerer til adrenoreceptorerne α1, α2 og β på præ- og postsynaptiske pyramideneuroner og fungerer som co-transmittere sammen med dopamin i præfrontale cortex.
Aktivering af serotonin (5-hydroxytryptamin, 5_HT) 1A og 2A receptorer i den mediale præfrontale cortex regulerer positivt mesokortikal dopamin-neurotransmission.
Normalt genoptages dopamin i den synaptiske kløft af dopamintransportøren DAT der sidder på den præsynaptiske membran.
Derved kan dopaminen genbruges eller destrueres og signaleringstiden kontrolleres.
I præfrontale cortex er udtrykket af DAT lavt.
I stedet anvendes noradrenalintransportøren (NET) og katekol-O-methyltransferase (COMT) for genoptagelse og metabolisme.
Både DAT og NET kan transportere dopamin og noradrenalin og de samarbejder i en vis grad om genoptagelse af dopamin.
Dopamin, noradrenalin og adrenalin er katekolaminer og noradrenalin/adrenalin er syntetiseret ud fra dopamin.
Katakol-O-methyltransferase deltager i nedbrydning af disse katekolaminer.
I præfrontale cortex regulerer COMT niveauet af dopamin og noradrenalin.
Dopaminerge projektioner virker både excitatorisk og hæmmende i præfrontale cortex's kredsløb.
Dopaminerge terminaler synapserer direkte med pyramideneuronernes synapser, hvor både D1-type og D2-type receptorer er koncentreret og medvirker dermed til modulering af de hovedsageligt glutamaterge excitatoriske synapser på pyramideneuronerne.
Også præfrontale interneuroner har dopaminreceptorer, hvor dopamin ligeledes kan modulere interneuronens hovedsageligt GABAerge excitabilitet og deres hæmmende transmissioner til pyramideneuronerne.
Som det vil fremgå, er de fysiologiske dopamin-mekanismer stort set ens i de forskellige regioner PFC projicerer til. Det er effekten af disse mekanismer der varier, alt efter hvilke
kognitive funktioner områderne har.
Dopaminerge projektioner til de enkelte præfrontale områder vil blive behandlet i afsnit 12.
---------
Dopaminerge projektioner til dorsolaterale præfrontale cortex (DLPFC).
DLPFC er forbundet med amygdala, ortitofrontale cortex, thalamus, dele af basalganglierne (caudate kernen), hippocampus og neocortex.
Den betegnes som et center for "udøvende kognitive funktioner", som kognitiv fleksibilitet, arbejdshukommelse og planlægning.
I et studie fra 2010, med let differentierede stimuli, skulle individerne anvende komplekse regler for at beslutte hvilke reaktioner de skulle udføre. Her sås en signifikant aktivering af DLPFC.
De dorsale nervebaner forsøgte at fastslå hvilke reaktioner der skulle udføres.
Dette system kaldes for "Hvordan" systemet.
DLPFC repræsenterer komplekse relationer der kan anvendes (såsom matematiske regler eller andre algoritmer) til at omdanne stimuli til reaktioner.
DLPFC kan for eksempel bevare en regel der blev pålagt de dorsale nervebaner for et par minutter siden, for at sikre at reaktioner gælder for disse begrænsninger.
(O'Reilly. doi:10.1016/j.tins.2010.05.002)
Dopaminerg modulering af DLPFC spiller en vigtig rolle i kognitive funktioner, herunder arbejdshukommelse.
Ved de optimale koncentrationer forstærker dopamin pyramideneuroners affyring for at øge opgaverelateret aktivitet.
Justeringen af denne vedvarende affyring kræver en hæmmende aktivitet kontrol fra de GABAerge interneuroner.
Dopaminprojektioner i DLPFC indvirker på flere måder:
Receptor-specifik aktivitet.
Interneuron modulation.
Netværksstabilitet.
Receptor-specifik aktivitet:
Dopamin virker primært gennem D1-type og D2-type receptorer i DLPFC.
Et eksempel med arbejdshukommelse, hvor D1R aktiveres og følger en omvendt U-formet dosisrespons: Moderat stimulering forbedrer arbejdshukommelsen og filtrerer støj fra ("man koncentrerer sig"), mens overdreven eller utilstrækkelig stimulering forringer præstationen.
D1-type receptorerne findes på de dendritiske "pigge" (spines) på de pyramideformede neuroner.
D2-type receptorer findes primært i de dybereliggende pyramideneuroner.
Her forbedrer de cellulær excitabilitet gennem en "efterdepolariseringsmekanisme", der er afhængig af synaptisk input, NMDA-receptorer og L-type Ca2+ kanaler.
Denne efterdepolarisering genererer spændingsfluktuationer og aktionspotentialer i hundredevis af millisekunder.
Denne effekt medieres af Ga's proteinsignalering, snarere end gennem den klassiske Gi/o-signalvej og kan øge vedvarende affyring af output til subkortikale strukturer hvilket potentielt kan påvirke belønnings- og "støj"-relateret aktivitet i præfrontale kredsløb.
Interneuroner.
Til fin-justering af dopaminaktiviteten i DLPFC, øger dopamin excitabiliteten i GABAere interneuroner der affyrer aktionspotentialer i hurtig rækkefølge (fast-spiking neuroner). Dette sker via D1-receptorer og tillader kontrol af ovennævnte excitoriske neuroner.
Netværks-stabilitet.
Dopamin stabiliserer balancen mellem tilbagevendende excitation og hæmning i DLPFC-netværkerne.
Dette understøtter robust vedligeholdelse og opdatering af information.
Som set i eksemplet med arbejdshukommelsen ovenfor, er dopaminudløsning i DLPFC afhængig af en omvendt U-formet dosisrespons.
Både hypo- og hyper-dopaminerge tilstande kan destabilisere disse netværk.
En destabilisering af denne mekanisme er eksempelvis repræsenteret ved lidelser som skizofreni.
Dopamin afsnit 11. Del 2.
Dopaminerge projektioner fra VTA til den ventromediale præfrontale cortex (VMPFC).
VMPFC inddeles i de fleste kilder med de ventromediale belønningsområder "Brodmann-områder".
Den kan også inddeles i et mere bredt område som et område i den nedre (ventrale) centrale (mediale) region af den præfrontale cortex, hvoraf den mediale orbitofrontale cortex udgør den nederste del.
VMPFC indgår i kredsløb med amygdala, temporallappen, det olfaktoriske system og den dorsomediale thalamus.
Den projicerer til mange forskellige hjerneområder, som temporallappen, den laterale hypothalamus, hippocampus, den cingulære cortex og andre områder af cortex.
VMPFC er vigtig i forhold til regulering af følelsesmæssig læring, belønningsprocesser og humør.
Dopaminerge projektioner til VMPFC har indflydelse på "frygteliminering" (mindskning af frygt ved gentagen eksponering til frygtelementet), belønningslæring, depression og stofmisbrugsadfærd.
Dopamin i VMPFC modulerer synaptisk transmission, neuronens excitabilitet, og netværksresponer.
D1-type og D2-type dopaminneuroner i VMPFC projicerer til andre kortikale regioner og medierer adfærdsresponser på stimuli som stress og stoffer (lægemidler og misbrugsstoffer) som L-DOPA og kokain.
VTA-VMPFC dopamin-kredsløbet er nødvendigt for hurtig tilegnelse af proaktiv undgåelsesadfærd. Det er forbigående eventrelaterede dopaminsignaler der ligger til grund for denne form for læring.
VTA-mPFC dopamin-terminal aktivitet er ligeledes nødvendig for undgåelseslæring, men ikke for at forbinde et signal med et aversivt udfald.
Kapaciteten til udviklede forsvarsmekanismer såsom intellektualisering, kompensation, reaktionsdannelse og isolation er blevet knyttet til korrekt funktion af den højre ventromediale præfrontale cortex, mens mere primitive forsvarsmekanismer såsom projektion, splitting, verbal benægtelse og fantasi har vist sig at være afhængige af andre regioner, primært i venstre hemisfære.
Læsioner i VMPFC, særligt i den højre side, har vist sig at medføre tab af empati og selvbevidsthed (mentalisering).
VMPFC er vigtig for repræsentationen af forstærkningsinformation, som derefter kan bruges af andre hjernestrukturer, som dorsomediale cortex, til at implementere adfærd.
En forringelse af funktionen af VMPFC vil eksempelvis betyde, at personer med lidelser tenderende til dyssociale personlighedsforstyrrelser, vil udvise forringet beslutningstagning.
Dette kan føre til en forstyrret livsstil og kan øge risikoen for stofmisbrug.
Disse personer vil sandsynligvis oftere træffe dårlige beslutninger i forsøg på at opnå deres mål.
Dette kan også føre til øget risiko for frustration og potentielt frustrationsbaseret aggression.
Dopaminerge prjektioner til orbitofrontale cortex (OFC)
Dopaminerge forbindelser til OFC er veletablerede og modulerer både lokale og netværksniveau hjernefunktioner. Disse kredsløb er afgørende for adaptiv adfærd, belønningslæring og dynamisk regulering af beslutningsprocesser. Forstyrrelser i disse kredsløb er impliceret i neuropsykiatriske tilstande, hvilket understreger deres kliniske betydning.
OFC (hovedsageligt den mediale OFC) modtager dopaminerge projektioner særligt fra VTA, men også delvis fra den dorsale raphe kerne (DRN).
DRN består hovedsagelig af serotinerge neuroner, men der er fundet evidens for små dopaminerge projektioner af dopamin fra denne.
Dopamin ændrer sammensætningen af funktionelle OFC-kredsløb og har dermed en bred rolle som neuromodulator i den dynamiske rekonfiguration af netværk i hjernen.
I et studie fra 2017 blev det påvist "..at blokade af dopamin D2-receptorer har en dybtgående effekt på OFC's funktionelle forbindelsesmønstre, hvilket giver ændrede forbindelsesbaserede underopdelinger af denne region. Vores resultater tyder på, at dopamin ændrer OFC's forbindelseskonfiguration, hvilket muligvis fører til overgange mellem forskellige driftstilstande, der favoriserer enten sensorisk input eller tilbagevendende bearbejdning i den præfrontale cortex. Mere generelt understøtter vores resultater en bredere rolle for neuromodulatorer i den dynamiske rekonfiguration af funktionelle hjernenetværk og kan have kliniske implikationer for forståelsen af ​​antipsykotiske midlers virkninger". (Torsten Kahn og Philippe Tobler. The journal of neuroscience 2017).
Dopamin i OFC der virker gennem D1-type og D2-type receptorer, omkonfigurerer dynamisk regionens funktionelle kredsløb og forbindelse til andre hjerneområder.
Dopaminerg modulering i OFC er essentiel for opgaver der involverer belønningslæring, beslutningstagning baseret på sandsynligheder (probabilistisk beslutningstagning) og adfærdsmæssig fleksibilitet, hvor D1-type og D2-type receptorer udøver modsatrettede effekter på disse processer.
Blokering af D2-type receptorer ændrer OFC-underregionens forbindelser og flytter dens interaktioner fra associative til frontale kortikale områder.
For at opnå en effektiv beslutning, skal omkostningerne og fordelene forbundet med forskellige handlinger og resultater ved denne nøje overvejes. Dette for at maksimere den langsigtede nytteværdi.
D1-type og D2-type neuroner særligt i den mediale orbitofrontale cortex (mOFC) styrer valg i situationer der involverer usikkerhed omkring belønning.
D1-type og D2-type receptorer modulerer to former for belønningssøgen i denne region:
Probabilistisk reversal læring og probabilistisk diskontering.
Probabilistisk reversal læring (PRL) er evnen til at skifte mellem en kendt belønning og at udforske en ny, ukendt og mere risikabel, mulighed.
Probabilistisk diskontering er beregningen af den sandsynlige værdi af belønningen.
D1-type og D2-type receptorer har mere øget modsatrettede virkninger på præstationen under probablistisk reversal læring end under probablistisk diskontering.
Aktivering D1-type receptorer og hæmning af D2-type receptorer øger antallet af gennemførte reverseringer, hvilket tyder på ændringer i probablilistisk forstærkningslære, snarere end fleksibilitet.
Hæmning af D1-type receptorer og aktivering af D2-type receptorer øger præferencen for større/risikable belønninger.
Overdreven stimulering af D1-type receptorer har ingen effekt på nogen af opgaverne, mens overdreven stimulering af D2-type forringede probablilistisk reverseringspræstation og reducerede både profitable risikable valg og det samlede engagement i opgaverne.
(Uddrag fra Neuropsychopharmacology volume 46, side 1240–1251 2021)
VMPFC og orbitofrontale cortex er i høj grad forbundne og begge områder behandler beslutningstagning, følelser og værdirepræsentationer.
De er begge belønningsrelaterede områder og deler flere forbindelser i hjernen som de til prægenuale cingulære cortex, hippocampus og amygdala.
Som VMPFC modtager den projiceringer fra amygdala og repræsenterer følelser, smag, lugt, og belønning i beslutningstagning.
Den bagerste del af OFC er forbundet med de sensoriske regioner og modtager direkte projektioner fra den pyriforme cortex der relaterer til lden olfaktoriske sans. Endvidere har den tætte forbindelser med amygdala, som VMPFC har det.
Den forreste del af OFC er særligt forbundet med den laterale præfrontale cortex og parahippocampus (en foldning af hjernen der omkranser hippocampus).
OFC kan også inddeles i to netværk:
Det orbitale netværk ("visceromotornetværket") der behandler signaler vedrørende føderelateret adfærd, humør og belønninger.
Det sensoriske netværk, der behandler informationer fra visuelle, olfaktoriske, smage og andre kropsrelaterede områder.
OfC kombinerer inputs fra kroppen og intense (salient) sensoriske følelsesreaktioner fra områder som hypothalamus og amygdala.
Denne integration tillader neuroner i OFC at indkode associationerne mellem de sensoriske stimuli og de forudsagte belønninger eller konsekvenser.
Denne kontekstuelle information kan så transmitteres tilbage til de sensoriske enheder, som fx auditive cortex, hvor det forstærker opfattet sensivitet til vigtige- eller opgaverelevante stimuli.
Ved denne integration af sensorisk information med følelsesmæssige og belønningsrelaterede værdier, understøtter OFC adaptive og fleksible beslutningsprocesser.
OFC og afhængighed.
Stigninger i dopamin i disse områder er forbundet med indtagelse af stoffer og andre belønningsgivende elementer, som hedonisk (lyst) spisning, rygning, alkohol etc.
Ved abstinenser er der vist signifikante reduktioner i dopaminfrigivelse og D2-type receptorer i OFC.
Misbrug fører til en nedsat følsomhed overfor naturlige forstærkere, hvorfor stoffer er nødvendige for at kompensere for dette underskud.
De frontale regioner bliver hyperaktive under craving i forhold til trangens intensitet.
Craving er også forbundet med aktivering af områder som alle modtager dopamininterventioner: Hukommelseskredsløb, herunder amygdala (betinget læring), hippocampus (deklarativ læring: Bevidst læring) og dorsale striatum (vaneindlæring).
Dopamin kan derfor være medvirkende til at forstyrre de frontale kortikale kredsløb der regulerer motivation, drivkraft og selvkontrol og ved hukommelseskredsløb der øger den motivationsmæssige fremtræden af stoffet og de medfølgende stimuli de forårsager.Dopaminerge projektioner til anterior cingulate cortex (ACC).
ACC er involveret i "højere ordens" funktioner, som de andre dele af cortex.
Her behandles belønnningsforventninger, beslutningstagning, impulskontrol, følelser og opmærksomheds-allokation (at fastholde mental opmærksomhed, enten selektivt, delt (multitasking) eller/og vedvarende).
Populært sagt, kan man se ACC som et filter mellem dele af det limbiske system og de kortikale områder som filtrerer eventuel "støj" fra.
ACC kan inddeles efter den kognitive (kortikale) dorsale del og den emotionelle ventrale (delvis limbiske) del.
Den dorsale del af ACC er forbundet med præfrontale cortex, den paritale cortex, motorsystemet i frontallapperne (planlægning og udførelse af frivillige bevægelser) og "det frontale øje-område" i frontale cortex (kontrol af øjenbevægelser og visuel opmærksomhed).
Den ventrale del er forbundet med amygdala, accumbenskernen, hypothalamus, hippocampus og anterior insula (ACC og anterior insula er en del af salience-netværket. Dette netværk identificerer og prioriterer intense fremtrædende stimuli fra eksterne og interne områder).
Neuronerne i ACC består af mange forskellige slags neuroner, som pyramideneuroner, interneuroner og, helt unikt, af meget store spindelneuroner benævnt Von Economo neuroner (VEN). Disse er bipolære og har en stor aflang soma der gradvist spidser til i hver ende, med en enkelt dendrit i en retning og en dendrit påhæftet soma i modsat retning. I modsætning til de fleste andre neuroner er spindelneuroners dendritter ikke særlig forgrenede, men de er meget lange. På den ene dendrit er påhæftet et akson.
VEN-spindle-neuroner findes kun i ACC og det frontoinsulære område i hominider som mennesker og de store menneskeaber, men der er også fundet spindelneuroner i visse hvaler og delfiner.
Spindelneuronerne er "hurtigprojektionsneuroner" og har projektionssteder med andre kortikale områder, thalamus, midthjernen og hjernestammen.
Deres enkle morfologi tilader hurtig kommunikation mellem disse fjerne områder i hjernen, hvilket potentielt muliggør hurtige intuitive vurderinger af komplekse sociale situationer.
De fungerer som koordinatorer af vidt distribueret neural aktivitet, der involverer følelser og koordination og signalering af uoverensstemmelser mellem adfærd og mål, muligvis gennem en følelsesmæssig ophidselse.
Pyramideneuronerne i cortex og i ACC moduleres endvidere af GABAerge parvalbumin, somatostatin og 5-HT3a receptor (5HT3aR)-udtrykkende interneuroner.
Også VEN-spindelneuronerne formodes at blive influeret af interneuronerne. Indtil videre er disse interaktioner dog ikke særlig velbeskrevne, da størstedelen af forskning i spindelneuroner retter sig mod deres output-forbindelser og deres genetiske udtryk. Dog udtrykker spindelneuroner GABA-receptorer underenheder som GABRQ, men disse synes rettet mod spindelneuronernes funktion som outputneuroner.
ACC modtager dopaminerge projektioner hovedsageligt fra det ventrale tegmentale område (VTA), med enkelte bidrag fra substantia nigra (SNc)
Her modulerer de smerte, kognitiv kontrol og affektiv adfærd (ydre manifestationer af indre følelser).
Dopaminerge projektioner influerer både excitatoriske og hæmmende neurale netværk i ACC og indvirker dermed på processer som opfattelse af smerte, beslutningstagning og empati.
Eftersom ACC er et center for behandling af intense (saliente) følelser, som smerte, er det, med sine forbindelser til både de limbiske områder, som amygdala og thalamus, og til de andre kortikale områder, involveret i opmærksomheden på smerte og den kognitive evaluering af dens relevans.
Dette medfører en særlig opmærksomhed på de negative følelsesmæssige sider af smerte som lidelse og ubehag.
Aktivering af D1-type og D2-type receptorer på excitatoriske neuroner i ACC kan modulere smertefølelsen.
En vigtig receptor i forbindelse med mediering af kroniske smerter er AMPAR-ionkanaler.
Disse er ionotrope glutamat receptorer (iGluR) der hovedsageligt anvender natrium.
AMPAR muliggør hurtige excitatoriske neurotransmissioner i hjernen og ved påvirkning af dopamin hæmmes disse.
Pyramideneuronerne i ACC udviser hyperexcitabilitet ved kroniske neuropatiske smerter ("nervesmerter").
Dopamin kan, gennem D1R signalering, hæmme disse neuroner ved at modulere hyperpolarisationsaktiverede cyklisk nukleotidstyrede kanaler (HCN-kanaler).
HCN-kanaler er spændingsstyrede ionkanaler, der i modsætning til de fleste spændingsstyrede ionkanaler, der aktiveres ved depolarisering, åbner ved hyperpolarisering.
Ved dopamin-aktivering af D1R-type pyramideneuroner induceres åbningen af HCN-kanaler, hvilket giver et signifikant fald i inputresistens og excitabilitet hos pyramideneuronerne.
Studier har vist at høje doser af dopamin har en præsynaptisk hæmmende effekt på exciterede postsynaptiske strømme (EPSC'er).
Billeddiagnostiske studier på mennesker har vist, at ACC-neuroner aktiveres af skadelige stimuli og forhøjet aktivitet i regionen hos personer med angstlidelser.
Denne forhøjede aktivitet i glutamatmedierede synaptiske transmission er også den foreslåede mekanisme bag kronisk smerte og angst.
Dette peger kraftigt i retning af, at forstyrrelser i dopaminprojektioner fra VTA (og Snc) til ACC (og andre områder) er en væsentlig årsag bag disse lidelser.
Et studie fra 2020 fandt at dopaminprojektioner på pyramideneuroner i ACC hæmmede de glutamatmedierede excitatoriske postsynaptiske strømme (EPSC'er), men kun i en bestemt dosis (50 μM).
Også postsynaptisk dopaminpåvirkning af spontane EPSC'er og miniature-EPSC'er blev undersøgt.
Her fandt de blandede effekter af potensiering og hæmning af frekvens og amplitude, men at hæmning af EPSC'er medieres af postsynaptiske D2-type receptorer.
Alt i alt konkluderede studiet at dopamin har en medierende effekt på både præ- og postynaptiske neuroner i ACC. (DOI: 10.1177/1744806916648153)
Dopaminindflydelse på synaptisk plasticitet i PFC.
Tidsafhængig langvarig potentiering (t-LPT) er en type af synaptisk plasticitet, der opstår ved gentagen sekventiel affyring af aktionspotentialer.
Ved GABAergisk hæmning af pyramideneuroner i præfrontale cortex er t-LTP er fraværende, medmindre der tilføres kortvarig fasisk dopamin.
Denne dopmainaktivering af t-LTP kræver et samarbejde mellem D1R'er i de excitatoriske kredsløb og D2R'er i de hæmmende kredsløb, hvorved D2R'er styrer t-LTP-induktion ved at undertrykke GABAergisk hæmning og D1R'er kontrollerer tidsvinduet for t-LTP-induktion.
Ved dette samarbejde definerer disse receptorer i seperate kredsløb et vindue på mindst 30 ms. for t-LTP under normal hæmmende begrænsning.
I et kort tidsvindue (10 ms) er dopaminaktivering altså nødvendig for at styre t-LTP ind i en præfrontal synapse, idet dopamin muliggør t-LTP ved at undertrykke GABAerg hæmning, sandsynligvis ved at aktivere præsynaptiske D2R'er i interneuroner.
I postsynaptiske neuroner kan dopamin fremme og forlænge effekten af t-LTP ved glutamaterge synapser primært via D1R'er i et længere tidsvindue (30 ms).
Dette sker ved D1R aktivering af nedstrøms cAMP-PKA signalering (se afsnit 7).
Dopamins virkninger i hjernen kan ofte måles på netværksoscillationer.
----------
Netværksoscillationer, eller hjernebølger, er rytmiske, gentagne mønstre af elektrisk aktivitet i hjernen.
Det kan enten være cykliske ændringer i et enkelt neurons membranpotential, eller rytmiske aktionspotentialer i et netværk af neuroner.
Disse kan måles med et elektroencephalogram EEG og udtrykkes i Hertz.
Styrken i en oscillation er amplituden og timingen (frekvensen) er dets fase.
Tilsammen benævnes dette fase-amplitude koblingen.
I PFC modulerer dopamin balancen mellem excitation og hæmning, ofte via interneuroner og kan stabilisere vedvarende aktivitet, der er afgørende for arbejdshukommelse og kognitiv fleksibilitet.
Dette kan måles på netværksoscillationer.
Ændringer i disse oscillationer er knyttet til kognitive processer som opmærksomhed, læring og hukommelse og forstyrrelser i forbindelse med
psykiatriske lidelser.
Hurtige oscillationer i Gamma-området er vigtige for synkronisering mellem lokale neurale enheder, mens langtrækkende synkroniseringer mellem fjerne enheder opnås ved langsomme rytmer i Delta-, Theta- og Alfaområderne.

Dysregulering af den mesokortikale bane er også impliceret i depression og stofmisbrug, hvilket påvirker motivation, belønningsbehandling og beslutningstagning. Ved stofmisbrug er det mesokortikale kredsløb, der opstår i VTA og projicerer til den præfrontale cortex og nucleus accumbens, forbundet med belønning og impulsivitet. Dopaminerg dysfunktion i denne signalvej kan resultere i forringet hukommelse, beslutningstagning og opmærksomhed, hvilket svarer til de kognitive symptomer, der observeres under disse tilstande. Ændringer i dopaminreceptorekspression og -signalering, især involverende D1- og D2-receptorer, bidrager til symptomatologien ved skizofreni.

Kilder:  Billede: Michigan State University

Mesocortical pathway:
https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/mesocortical-pathway#:~:text=The%20mesocortical%20pathway%20involves%20dopaminergic,anterior%20cingulate%20cortex%20(ACC)
OG
https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/mesocortical-pathway
Dopamine in the hippocampus is cleared by the norepinephrine transporter (also mentioning prefrontal cortex)
https://academic.oup.com/ijnp/article/15/4/531/766925
OG
Dopamine Uptake through the Norepinephrine Transporter in Brain Regions with Low Levels of the Dopamine Transporter
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6758674/
!!! Cocaine's effects on the reactivity of the medial prefrontal cortex to ventral tegmental area stimulation.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9801493/
Dopamine Modulation of Prefrontal Cortex Activity Is Manifold and Operates at Multiple Temporal and Spatial Scales
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11884507/
D1 and D2 dopamine receptors in separate circuits cooperate to drive associative long-term potentiation in the prefrontal cortex
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2941310/
Proportion and distribution of neurotransmitter-defined cell types in the ventral tegmental area and substantia nigra pars compacta
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10925288/
Neuroner i Snc og VTA:
https://doi.org/10.1016/bs.pbr.2022.01.007 (Kapitel 12 "Progress in brain research". 2022)
Two sources of dopamine for the hippocampus
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5489110/
The Inverted "U-Shaped" Dose-Effect Relationships in Learning and Memory: Modulation of Arousal and Consolidation
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2657842/
Dorsolaterale præfrontale cortex:
https://web.archive.org/web/20131111200204/https://www.psych-it.com.au/Psychlopedia/article.asp?id=191
Dopamine receptor activation regulates reward expectancy signals during cognitive control in primate prefrontal neurons
https://www.nature.com/articles/s41467-023-43271-6
Dopamine D1 and D2 Receptors Make Dissociable Contributions to Dorsolateral Prefrontal Cortical Regulation of Rule-Guided Oculomotor Behavior
https://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2016.06.031
Neuroanatomy, Amygdala:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537102/
The amygdala and ventromedial prefrontal cortex: functional contributions and dysfunction in psychopathy:
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2606709/#:~:text=The%20amygdala%20is%20critical%20for,owing%20to%20this%2C%20decision%20making.
Dopaminergic projections to the prefrontal cortex are critical for rapid threat avoidance learning
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11722269/
L- DOPA modulates activity in the vmPFC, nucleus accumbens, and VTA during threat extinction learning in humans
https://elifesciences.org/articles/65280.pdf
Fear extinction rescuing effects of dopamine and L-DOPA in the ventromedial prefrontal cortex
https://www.nature.com/articles/s41398-023-02708-8.pdf
Dorsal Raphe Dopamine Neurons Represent the Experience of Social Isolation
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4752823/
Dopamine Modulates the Functional Organization of the Orbitofrontal Cortex
https://www.jneurosci.org/content/jneuro/37/6/1493.full.pdf
Medial orbitofrontal cortex dopamine D1/D2 receptors differentially modulate distinct forms of probabilistic decision-making
https://www.nature.com/articles/s41386-020-00931-1
Dopamine D1 receptors in the anterior cingulate cortex regulate effort-based decision making
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1783632/
Anterior cingulate cortex parvalbumin and somatostatin interneurons shape social behavior in male mice
https://www.nature.com/articles/s41467-025-59473-z
A neuronal morphologic type unique to humans and great apes
https://www.pnas.org/doi/pdf/10.1073/pnas.96.9.5268
Von Economo neurons: A Review of the Anatomy and Functions
https://austinpublishinggroup.com/anatomy/fulltext/Anatomy-v1-id1026.php#:~:text=Allman%20and%20Colleagues%20had%20reported%20that%20spindle,disambiguation%20between%20alternatives%20is%20thought%20to%20occur.
Spindle neurons:
https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/spindle-neuron#:~:text=Spindle%20neurons%2C%20also%20known%20as%20von%20Economo,other%20dendrites%20branching%20from%20the%20basal%20aspect.
Selective plasticity of fast and slow excitatory synapses on somatostatin interneurons in adult visual cortex
https://www.nature.com/articles/s41467-023-42968-y
Optogenetic Activation of Dopamine Receptor D1 and D2 Neurons in Anterior Cingulate Cortex Differentially Modulates Trigeminal Neuropathic Pain
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7484249/
Decreased dopaminergic inhibition of pyramidal neurons in anterior cingulate cortex maintains chronic neuropathic pain
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8728690/
Dopaminergic Modulation of Excitatory Transmission in the Anterior Cingulate Cortex of Adult Mice
https://journals.sagepub.com/doi/pdf/10.1177/1744806916648153
Dopamine D1 receptors in the anterior cingulate cortex regulate effort-based decision making
https://learnmem.cshlp.org/content/13/6/777.full.pdf
Dopaminergic Modulation of Excitatory Transmission in the Anterior Cingulate Cortex of Adult Mice
DOI: 10.1177/1744806916648153