Den mesolimbiske signalbane

MESOLIMBISKE SYSTEM (MLP (MESOLIMBIC PATHWAY)
Ventrale tegmentale område (VTA)
VTA er beliggende i midthjernen (mesancephalon) ved siden af substantia nigra.
Midthjernen forbinder mellemhjernen (diencephalon) med storhjernen (cerebrum).
VTA er det dopaminerge udgangspunkt for den mesolimbiske bane og den mesocortikale bane, tilsammen kaldet det mesokortikolimbiske system.
Det mesokortikale system projicerer til- og modtager signaler fra mange steder i hjernen, både fra cortex og fra det limbiske system.
I den mesolimbiske bane projicerer VTA dopamin til ventrale striatum der indeholder accumbenskernen og den olfaktoriske tuberkel.
I den mesokortikale bane projicerer VTA dopamin til præfrontale cortex.
VTA indeholder nogenlunde lige mange dopamin-, glutamat- og GABAerge neuroner, hvilket er omtrent det samme forhold som i substantia nigra.
VTA er, som dorsale striatum, fyldt med dopaminerge neuroner der projicerer på de mellemstore tornede GABAerge neuroner i accumbus-kernen og den olfaktoriske tuberkel.
INPUT (AFFERENTER TIL VTA)
Stort set alle områder i hjernen som modtager input fra VTA projicerer tilbage til denne.
Hovedparten af input er glutamaterge og GABAerge og en mindre del er kolinerge (acetylin) projektioner.
De glutamaterge input kommer fra mindst 11 forskellige steder i hjernen. Også GABA projiceres fra forskellige steder i hjernen.
De glutamaterge input aktiverer de dopaminerge neuroner til fyring af dopamin.
Fyringsraten og arten af fyring er afhængig af glutamatkoncentrationen og hvilke glutamatreceptorer der aktiveres (AMPA, NMDA eller kainat).
To af de vigtigste kilder til projektion af GABA på neuroner i VTA er den lateral hypothalamus (LH) og ventrale pallidum VP).
Ved projektion af GABA fra laterale og ventrale hypothalamus hæmmes de lokale GABAneuroner i VTA, hvilket øger frigivelsen af dopamin fra VTA til accumbenskernen.
En del af disse input er dog kolinerge projiceret fra to områder i hjernestammen: Pedunculopontine tegmentale kerne (PPN) og den laterodorsale kerne (LTD). Disse binder sig til ionotrope nikotinreceptorer og metabotrope muskarinreceptorer (nAChR'er) i VTA.
Ved binding til nikotinreceptorerne udløses dopamin (det er en af årsagerne til nikotinafhængighed).
MESOLIMBISKE OG BASALGANGLIE NERVEBANER.
I den mesolimbiske bane projicerer VTA til accumbens kernen og den olfaktoriske tuberkel i den del af striatum benævnt den ventrale striatum.
Striatum består af den ventrale (forreste) striatum og den dorsale (bagerste) striatum.
Striatum betegnes som indgangsporten til basalganglierne, hvor substantia nigra projicerer til putamen og caudate i dorsale striatum og ventrale tegmentariske område til accumbenskernen i ventrale striatum.
Nucleus accumbens, eller accumbens-kernen (NAc eller NAcc).
Accumbens strækker sig over de to hjernehalvdele og opdeles derfor i accumbens-kernen og accumbus-skallen.
Hver del er ansvarlig for hver deres hjernefunktioner.
Generelt beskrives accumbenskernen som associeret med motorisk kontrol ("frivillige bevægelser") og accumbensskallen som den del der er forbundet med det limbiske system ("følelser").Som i dorsale striatum indeholder accumbens hovedsageligt GABAerge D1-type og D2-type GPCR mellemstore tornede neuroner og en undertype af disse indeholder både D1-type og D2-type receptorer. (Se afsnit 8).
95% af neuronerne i accumbens er GABAerge.
De sidste procentdele udgøres af kolinerge og GABAerge interneuroner.
Udover dopaminerge input fra VTA, modtager accumbens kortikal-relaterede glutamaterge og subkortikale GABAerge afferenter fra flere forskellige steder i hjernen.
Også histaminerge afferenter projicerer fra Tuberomammilaris-kernen i hypothalamus til accumbens og har en modulerende effekt både direkte på GPCR-neuronerne og indirekte på interneuronerne i accumbens.
Sporaminer som fenetylamin og tyramin fungerer som neuromodulatorer i accumbensneuronerne.
Begge er syntetiserede af enzymet aromatic l-amino acid decarboxylase (AADC) ud fra fenylalanin og tyrosin og er en del af L-DOPA/dopamin syntesen.
De fungerer dog også selvstændigt som neuromodulatorer, hvor de indvirker i frigivelse og genoptagelse af dopamin i præsynapsen.
GABA-neuronerne indeholder intracellulære glukokortikoide receptorer.
Disse fungerer som transskriptionsfaktorer, men kan også interagere med ionkanaler og derved påvirke neuronets excitabilitet.
Neuronerne i accumbens har forskellige receptorer for serotonin (5-HT'er).
Dermed har serotonin en meget varieret effekt på neuronerne i accumbens alt efter om de er præ- eller postsynaptiske og hvilke receptorer som påvirkes.
Nogle 5-HT2-receptorer virker excitoriske på GABAneuronerne, mens andre, som 5-HT1A-receptorer, kan hæmme disse.
Endelig kan modulation af GABA-udløsning ske gennem noradrenalin projiceret fra locus coeruleus til (parvalbumin-udtrykkende) interneuroners α2-adrenergic receptors (α2-ARs).
ACCUMBENS OG BASALGANGLIERNE.
Som før nævnt, er accumbens indgangsporten til basalganglierne, hvor den direkte aktiverende nervebane og den indirekte hæmmende bane er beskrevet i afsnit 8 om den nigrostriatale vej.
Forskellen er, at ventrale striatum projicerer til ventrale pallidum i basalganglierne, mens dorsale striatum projicerer til globus pallidus internus.
I den indirekte bane projicerer begge til globus pallidus externus.
Ventrale pallidum er, sammen med globus pallidus interneus og globus pallidus externeus, en del af globus pallidus.
Ventrale pallidum består hovedsageligt af GABAerge store parvalbumin-positive neuroner med meget lange dendritter.
I den direkte bane i basalganglierne projicerer de GABA til den mediodorsale kerne (som caudatekernen i nigrostriatale/basalganglie nervebane).
Dette disinhiberer den mediodorsale kerne (der normalt selv har en hæmmende effekt på cortex) og excitoriske signaler sendes fra MD til cortex.
I den indirekte bane projicerer dopaminerge neuroner i VTA til D2R-udtrykkende GABAerge neuroner i accumbens.
Dette medfører en projicering af GABA til globus pallidus externeus (Gpe).
Neuronerne fra GPe sender GABAerge projektioner til den subthalamiske kerne (STN), i stedet for, som GPi, at sende dem direkte til den mediodorsale kerne.
Fra STN sender neuronerne glutamaterge excitoriske projektioner til GPi som derefter fortsætter som den direkte signalvej med GABAerge hæmmende neuroner til den mediodorsale kerne og glutamat-excitatoriske efferenter til cortex.
Funktionelt hæmmer accumbens altså GPe, hvilket forårsager disinhibering af SNT.
Derfor bliver neuronerne i SNT mere aktive, og de exciterer GPi, som i sidste ende hæmmer MD.
Det endelige resultat af denne signalvej er en nedsat aktivitet af de kortikale motorneuroner og de præfrontale neuroner, altså modsat resultatet i den direkte bane.
VTA projektioner til Amygdala/cingulate cortex.
Amygdala består af flere neurale kerne og er en del af det limbiske system med forbindelser til bla. hypofysen, binyrerne, det olfaktoriske system, hypothalamus, hjernestammen, det ventrale tegmentale område og cortex.
Amygdala projicerer desuden glutamaterge signaler til accumbens.
VTA projicerer både GABAerge og dopaminerge signaler til thalamus, specielt til to af kernerne, den basolaterale amygdala (BLA) og den centrale kerne i amygdala CeA).
Ved projicering af dopamin til amygdala, særligt til BLA, projiceres excitoriske signaler til cingulate cortex og mediale præfontale cortex som bl.a. indholder mediodorsale cortex.
Amygdalas fysiologiske funktioner vil blive behandlet særskilt i et andet afsnit.

Kilder: Dopaminneuronerne i striatum
https://www.annualreviews.org/content/journals/10.1146/annurev-physiol-021317-121615
Dopamineffekter i SN og VTA:
https://www.annualreviews.org/content/journals/10.1146/annurev-physiol-021317-121615
Oversigt dpopamin effekt:
https://australianprescriber.tg.org.au/articles/dopamine-mechanisms-of-action.html
https://www.nature.com/articles/srep16176
VTA:
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6906177/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK536995/
The dopamine neuron synaptic map of striatum:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124723002152#:~:text=Despite%20regionally%20heterogeneous%20functions%2C%20the%20Str%20has,midbrain%20via%20the%20pallidum%20(indirect%2Dpathway%20SPNs%20%5BiSPNs%5D).
Dopaminveje i hjernen.
https://www.adxs.org/en/page/108/2-the-6-dopaminergic-systems-of-the-brain
Kolinerge input til VTA fra hjernestammen
https://elifesciences.org/articles/37487
GABAerge input til VTA:
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4961212/
og
https://www.nature.com/articles/s41467-024-48340-y#:~:text=The%20ventral%20pallidum%20(VP)%20contains%20GABA%20and,DA%20release%20in%20both%20dmsh%20and%20vmsh
Proportionen af neuroner i VTA:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2772392524000427
Histaminindflydelse på GABA-neuroner i accumbens:
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3764842/
Sporaminer i dopaminneuroner:
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3997652/
Glukokortikoider:
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7728625/
Glukokortikoider i accumbens:
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S030645301931279X
GABA Transmission in the Nucleus Accumbens Is Altered after Withdrawal from Repeated Cocaine:
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6742318/
Ventral pallidum GABA and glutamate neurons drive approach and avoidance through distinct modulation of VTA cell types:
https://www.nature.com/articles/s41467-024-48340-y#:~:text=The%20ventral%20pallidum%20(VP)%20contains%20GABA%20and,DA%20release%20in%20both%20dmsh%20and%20vmsh
A VTA to Basal Amygdala Dopamine Projection Contributes to Signal Salient Somatosensory Events during Fear Learning
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7219297/
Amygdala og VTA:
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3972463/
og
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.26.509602v1.full
og
Dopamine Modulates the Response of the Human Amygdala: A Study in Parkinson's Disease
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6757686/
Anterior Cingulate Cortex Modulation of the Ventral Tegmental Area in an Effort Task
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124717307192
Quantifying Harmony between Direct and Indirect Pathways in The Basal Ganglia;
Healthy and Parkinsonian States
https://arxiv.org/pdf/2309.12540