DEN TUBEROINFUNDIBULARE SIGNALVEJ.
(Den "opsvulmede tragtformede struktur")

Udgangspunktet for dette afsnit er flere review's, med anvendelse af omkring 500 kilder, der indgående beskriver heterogeniteten af de dopaminerge neuroner samt det netværk de indgår i med endokrine neurotransmittere i den tuberoinfundibulære signalvej.
Er nødt til at understrege, at nedenstående studier er udført med gnavere og kan altså ikke uden videre henføres til human mikrobiologi.

Der refereres til en gruppering af dopaminerge neuroner efter et A1, A2, etc system:
https://en.wikipedia.org/wiki/Dopaminergic_cell_groups.

Den absolut væsentligste neuromodulator i den tuberoinfundibulære signalvej er prolaktin.
Dette proteinhormon syntetiseres og udskilles primært fra laktotrofer i den forreste hypofyse.
Skønt det er mest kendt som stimulator for laktation og sin rolle i graviditet og stressreaktioner, påvirker prolaktin over 300 fysiologiske begivenheder.

Hypothalamus indeholder tre populationer af dopaminerge neuroner der stammer fra den mediodorsale kerne. Udover de tuberoinfundibulære neuroner (TIDA) i hypothalamus buede kerne (ARC), findes også de tuberohypofyseale neuroner (THDA) samt de periventrikulære hypofyseale neuroner (PHDA).
Dette afsnit omhandler kun den tuberoinfundibulære signalvej.

Denne tuberoinfundibulære signalvej har sit udgangspunkt i den arcuate ("buede") kerne i den mediodorsale hypothalamus.
Den arcuate kerne (ARC) danner en morfologisk og funktionel enhed med Median Eminence (ME), en struktur i bunden af hypothalamus, som er den primære grænseflade mellem det neurale og det endokrine system.
Visse dele af den ventromediale side af ARC har ikke en fuldstændig blod-hjerne-barriere (BBB), mens ME helt mangler denne, hvilket tillader blodbårne molekyler som næring, ghrelin og leptin, adgang.
Dette tillader også neurohormoner fra hypothalamus via ME at blive udløst ind i blodbanen, hvor de føres til hypofysen. Her regulerer de hypofysehormonel sekretion.
ARC består af mange forskellige neuroner, men her fokuseres på de neuroendokrine neuroner og særligt på de dopaminerge neuroner i ARC.
Disse neuroner eksemplificerer hvor morfologisk og funktionelt heterogene dopaminerge neuroner kan være.
Da de væsentligst projicerer til den infundibolære struktur er de også kendt som tuberoinfundibulære dopaminerge (TIDA) neuroner.
Mest kendt er dopamins indflydelse på polypeptidhormonet prolaktin der fremmer mælkesyntese under amning.
I alt tre neuroindokrine dopaminerge neurongrupper indgår i et reguleringssystem der tillader stigning og fald i prolaktinniveauer på de rigtige tidspunkter.
TIDA-neuronerne er en del af en gruppe dopaminerge neuroner, A12, der er placeret i den dorsomediale del af ARC. A12-neuroner udviser forskellige molekylære profiler og projicerer ikke udelukkende til ME, men også til andre områder i hjernen.
A12 neuronerne regulerer også vækst, kropsvægt og metabolisme.
Et aspekt ved disse A12 neuroner er, at to slags polypeptider er nødvendige for vedligeholdelsen af disse, nemlig prolaktin og et væksthormon (growth hormone, GH) under udviklingen fra postnatal til voksenalderen og A12-neuronerne udtrykker både prolaktin- og GH-receptorer.
A12 neuronerne er meget forskellige og der er identificeret seks klynger af dopaminerge undertyper i ARC.
Blandt disse er to af klyngerne TIDA-neuroner som udtrykker både prolaktinreceptorer og dopamintransportører.
En af disse udtrykker somatostin mRNA. Somatostin er en hæmmende neurotransmitter og neuromodulator.
Den modulerer aktiviteten af TIDA-neuronerne og deres målceller ved hæmning.
Hermed finjusteres excitabiliteten og fyringsraten af disse, således at TIDA-neuronerne udviser forskellige oscillerende fluktuationer i deres membranpotentiale, der giver annledning til fasisk fyring og bursting-aktivitet.
Somatostatin hæmmer ligeledes væksthormon-udløsende hormoner (GHRH) fra hypothalamus.
At A12 neuronerne i den dorsomediale ARC har vidt forskellige funktioner, udover regulering af prolaktin, ses blandt andet af, at de differentielt udtrykker receptorproteiner som de for prolaktin, dopamin, væksthormon, ghrelin og leptin, samt membrantransportører som dopamintransportører og vesikulære GABA-transportører og endelig forskellige intracellulære proteiner og transkriptionsfaktorer som periode-proteiner (PER1/2) og CLOCK der regulerer døgnrytmen.
Morfologisk er de også meget heterogene.
De kan have runde eller spindelformede somaer.
Nogle neuroner har dendritiske pigge, mens andre ikke har og de kan have neurale processer (aksoner eller dendritter) der udgår enten fra soma eller fra dendritterne.
Også deres elektriske profiler er heterogene.
Affyringsmønstrene kan være tavse, eksplosive, uregelmæssige og hurtig-regelmæssige.
Der er desuden fundet fire forskellige klynger af kalciumprofiler baseret på varigheden og frekvensen af Ca2+-toppe.
En delmængde af A12-neuronerne, herunder TIDA-neuronerne, gennemgår en adaptiv plasticitet ved amning.
Her sker et skifte af neurotransmittere fra dopamin til enkephalin.
Enkephalin fremmer prolaktinsekretion fra laktotrofer (celler i hypofysen).
Der er desuden påvist en højere tæthed af dendritiske pigge (spines) under amning, altså et øget synaptisk input til A12-neuronerne.
Dette kan forklare skiftet fra langsomme til toniske oscillerende fyringsfrekvensmønstre, hvilket i sidste ende fører til reduceret dopamin-output og forhøjet prolaktin.
TIDA-neuronerne er altså nøgleregulatorer af prolaktinsekretion fra laktotrof-cellerne i hypofysen.
Dette sker ved tonisk at undertrykke spontan prolaktinsekretion fra disse.
Frigivelsen af dopamin fra TIDA-neuroner reguleres af flere mekanismer, herunder deres egne spontane aktivitet samt prolaktinstimulering via en kort-løkke negativ feedback:
Prolaktin frigives fra hypofysen til hypothalamus. Dette stimulerer TIDA-neuronerne til udløsning af dopamin. Dopaminet projiceres via hypofysens portvene til den forreste hypofyse, hvor det binder sig til D2-type receptorer på laktotroferne. Dette resulterer i undertrykkelsen af yderligere prolaktinproduktion.
Dette er en klassisk kort-løkke negativ feedback, hvor prolaktin regulerer sig selv ved direkte feed back til ARC (i stedet for projektion til et mere fjerntliggende endokrint mål).
TIDA-neuroner har en iboende pacemaker-aktivitet i form af meget rytmiske oscillationer, hvor toppene af disse oscillationer er karakteriseret ved depolarisering og udbrud af aktionspotentialer.
Det menes at denne aktivitet stammer fra samspillet mellem T-type Ca2+ kanaler og type 3 Ca2+ aktiverede kaliumkanaler med lav konduktans (ledningsevne).
De fleste dopaminneuroner i mellemhjernen udviser et fællestræk med spontane affyringsfunktioner uden eksterne stimuli i et pacemakerlignende affyringsmønster.
Denne rytmiske og pacemakerlignende affyringsadfærd skyldes særligt lavkonduktans (dårligt ledende) kalciumaktiverede kaliumkanaler (se nedenfor), som ligger til grund for lavtærskelspidsen der genererer disse udbrud af aktionspotentialer.
Dette gælder også TIDA-neuroner.
Udover denne affyringsadfærd har TIDA-neuronerne også et membranpotentiale der udviser afbrudte depolariserende fluktuationer på 30mV i amplitude, der varer mange sekunder. Dette resulterer i oscillerende affyringsmønstre karakteriseret ved rytmiske udbrud af aktionspotentialer og dermed en pulserende frigivelse af dopamin.
Kendetegnende ved TIDA-neuronerne er, at denne robuste oscillation er synkroniseret mellem flere TIDA-neuroner inden for det samme netværk eller region.
TIDA-neuronerne har en stærk gap junction kommunikation mellem sig, hvilket letter direkte elektrisk og kemisk kommunikation.
T-type Ca2+ kanaler er lavspændingsaktiverede ionkanaler der medierer lavtærskel Ca2+-stigninger.
De har små forbigående egenskaber med mindre amplitude og korte strømfrekvenser sammenlignet med højspændingsaktiverede kanaler, der kun åbner ved respons til en signifikant depolarisering af membranen.
Type 3 Ca2+ aktiverede kaliumkanaler er spændingsuafhængige med en lav konduktans. De aktiveres af intracellulær Ca2+ gennem bunden calmodulin.
Genereringen af dette pacemaker-rytmiske signal afhænger af Na+ kanaler.
Derimod er frekvensen af disse spontane rytmiske egenskaber iboende (intrinsisk) i neuronet og reguleret af den spændingsafhængige receptorpotentialkanal 5 (TRPC5).
Den er uafhængig af synaptisk oprindelse, da blokering af glutamat- og GABA-receptorer ikke ændrer rytmefrekvensen hos TIDA-neuroner.
TRPC5 er et "multipassage" membranprotein der danner en ikke-selektiv kalcium-gennemtrængelig kation kanal.
Ikke alle TIDA-neuroner udviser burst (udbrud)/oscillationsaktivitet.
Nogle udviser ikke-burst, uregelmæssige rytmer, mens andre forbliver tavse.
I hanner mangler disse forskellige mønstre af TIDA aktiviteter, da størstedelen af neuronerne udviser ensartet, langsomt rytmisk oscillerende burstingmønster (tonisk).
Dette skyldes tilstedeværelsen af gap junctions som faselåser neuronerne i et synkront og ensartet netværk.
Denne robuste netværkssynkronisering i hanner, sikrer en effektiv dopaminfrigivelse og dermed en lav prolaktinfrigivelse.
Hanner udviser signifikant et højere antal TIDA-neuroner med langvarige Ca2+ toppe sammenlignet med hunner.
Dette kan forklare den seksuelle forskel i blodprolaktinniveauer, hvor hanner har et signifikant lavere niveau end hunner.
Der er endvidere en kønsforskel i den topologiske organisation af TIDA-neuroner, hvor hanner udviser markant stærkere netværkstopologier end hunner, hvilket også svarer til lavere blodprolaktinniveauer.
A12-neuronerne i ARC modtager et stort antal afferente input fra mere end 50 forskellige hjerneområder, både intra- og ekstra-hypothalamiske.
Desuden udtrykker A12-neuroner en række receptorer der er følsomme overfor hjerne- og perifere signaler.
Det er derfor oplagt, at disse neuroner ikke blot er involverede i reguleringen af prolaktin.
Særligt har den GABAerge undergruppe af A12-neuronerne en rolle udover regulering af prolaktin.
Nogle A12 neuroner i ARC projicerer ikke kun til EM, men også til andre områder i hjernen.
A12-neuronerne er beskrevet som "multitaskingneuroner", der også regulerer kropsvægt, væksthormonsekretion og autoregulering blandt neuronerne selv.
Tidligere undersøgelser af dopaminerg indflydelse på belønningsrelaterede processer i forbindelse med fødeindtag, har fokuseret på dopamingrupperne A8 til A10 i midthjernen (mesencephalon).
Studier har vist at læsionering af ARC førte til "hypothalamisk fedme", ledsaget af ændringer i fødeindtag, kropsvægt og subkutant fedt.
ARC indeholder også den anorexigeniske pro-opiomelacortin (POMC= Appetithæmmende) og det orixigeniske neuropeptid Y/agouti-relaterede protein (NPY/AgRP= Appetitøgende)
Kostinduceret fedme har vist sig at øge fosforyleringen af tyrosin hydroxylase (TH. Tyrosin er en precursor for dopamin) i hypothalamus, hvilket tyder på en øget aktivitet af hypothalamiske dopaminerge neuroner.
Også fjernelse af genekspression af Satb2 (et DNA-bindende protein der hjælper med reguleringen af andre gener), som hæmmer udviklingen af A12-neuroner resulterer i reduceret kropsvægt og stofskiftehastighed.
Satb2 udtrykkes ikke i POMC eller AgRP-neuroner, hvilket tyder på, at det er A12 neuronerne der spiller en rolle i kropsvægt og stofskifteregulering.
A12-neuroner udtrykker både leptin og ghrelin-receptorer og reagerer altså på appetit.
Særligt den GABAerge undergruppe af A12 neuronerne er involveret i energihomøostase.
TH/GABA-neuronerne i ARC danner ikke kun lokale aksonkollateraler (sidegrene på aksonet), men projicerer også til fjernere hjerneområder som de paraventrikulære-, ventromediale- og dorsolatrale hypothalamiske kerner, som er nøglecentre for fødeindtag og metabolisk regulering.
Indenfor ARC er undergrupperne af A12 neuroner sandsynligvis rettet mod dopaminreceptor-udtrykkende POMC og NPY/AgRP-neuroner.
Proopiomelanokortin (POMC) er et precursor-protein for hormoner som ACTH og beta-endorfin.
Argouti-relateret protein (NPY/AgRP) er et neuropeptid produceret i ARC af neuropeptid Y neuroner. Disse to peptider udtrykkes sammen og virker appetitøgende og nedsættende på metabolisme og energiforbrug. Det er et af de mest potente og langtidsvirkende appetitstimulatorer.
NPY/AgRP neuronerne udtrykker overvejende de excitatoriske D1-type receptorer, mens POMC udtrykker de hæmmende D2-type receptorer.
Dopamin hæmmer altså POMC-neuroner hvor hunner har vist sig at være mere følsomme overfor dopamin.
Interaktionen mellem A12-neuroner og NPY/AgRP-neuroner er fortsat kontroversiel, da kun farmakologisk aktivering af dopaminreceptorer exciterer NPY/AgRP-neuroner, mens optogenetisk stimulering ikke gør det.
Et andet metabolsk center der innerveres af TH/GABA A12-neuroner er den paraventrikulære kerne (PVN) i hypothalamus.
PVN er en vigtig hjernestruktur der integrerer og regulerer forskellige fysiologiske og homøostatiske processer, som stressrespons, væskebalance, energihomøostase, vækst og reproduktion.
Frigivelsen af dopamin og GABA fra A12-neuroner i ARC er de vigtigste transmittere der undertrykker lokale PVN-neuroner.
Hvorledes dette foregår er ikke helt kendt, men et betydeligt antal af neuropeptiderne "den hjerne-afledte neurotropiske faktor" (BDNF) og oxytocin udtrykker både D1-type og D2-type receptorer, hvilket antyder, at de kan være målet for A12-neuroenerne innervationer.
Meget i dette felt er ikke undersøgt endnu, men sammenfattende tyder det på, at TH/GABA-neuronerne driver orexigeniske effekter ved at interagere med metaboliske regulatoriske neuroner, særligt dem i ARC og i VPN.
AUTOREGULERING AF A12-NEURONER.
Et vigtigt aspekt ved reguleringen af dopaminerge neuroner er præsynaptiske autoreceptorer, der primært tilhører D2-type familien.
Disse regulerer det dopaminerge system ved en feedback hæmning der styrer neuronaffyring, syntese, frigivelse og genoptagelse af dopamin.
Ved for høj dopaminaktivitet, aktiveres D2-type receptorerne ved ligandbinding.
Dette signalerer at der skal produceres og frigives mindre dopamin.
En for stor mængde dopamin frigivet fra synapsen kan genoptages af neuronets axon ved hjælp af dopamintransportører, DAT'er, der er lokaliseret ved siden af synapserne.
DAT pumper dopamin tilbage i neuronet, hvor det kan ompakkes og senere genbruges.
Dette er en effektiv mekanisme der muliggør præcis kontrol af neurotransmissionen.
Studier har vist at den væsentligste hæmning af A12 neuroners aktivitet i forbindelse med affyringsmønstre, synes at være via autoreceptorerne og ikke GABAerge projektioner, da blokering af GABAB-receptorer med antagonister ikke synes at have en større effekt på A12 neuronerne.
Der er dog fundet modstridende resultater i andre studier, hvor GABAB-receptorer har vist sig at have en funktion i form af en "autoreceptorlignende" aktivitet (se nedenfor).
Som nævnt ovenfor, findes der GABAerge A12 neuroner, der deltager i reguleringen af prolaktin og andre transmittere.
D2-type autoreceptorer i TIDA-neuroner blev først fundet i 2016, hvor disse blev identificeret på somaet i TIDA-neuroner.
Ved aktivering af autoreceptorerne, ændres TIDA-neuroners oscillationsfrekvens, mens hæmning af disse fører til depolariseringsblokering.
Aktiviteten af disse (samt DAT-aktivitet), medfører en unik ultrakort feedback-loop i TIDA-neuronerne.
DEN TUBEROINFUNDIBULARE SIGNALVEJ.
Dopamin. Afsnit 12 Del 2
REGULERING MED PROLAKTIN, ØSTRADIOL OG TESTOSTERON.
Prolaktin hæmmes, som nævnt, af TIDA-neuroner, men udsættes disse neuroner for høje koncentrationer af prolaktin, udløser det en stigning i dopaminsyntese og frigivning.
Prolaktin virker her som et enzym der fremmer syntetiseringen af dopamin.
Denne ændring i syntesen er ikke fremkaldt af ændringer i mængden af tyrosin, eller ændringer i forsforyliseringen af denne, men fungerer gennem en feedback mekanisme.
Forhøjede prolaktin niveauer øger samtidig affyringshastigheden og varigheden af disse i TIDA-neuroner, hvilket får dem til at overgå fra fasiske (afbrudte) til toniske (kontinuerlige) udladningsmønstre.
Dette letter igen dopaminfrigivelse, som fungerer som en regulator til at dæmpe yderligere prolaktinsekretion.
Østradiol (østrogen) har en kompleks rolle i kontrollen af prolaktinniveauer.
Det har vist sig, at østradiol kan øge prolaktinproduktionen ved regulering af prolaktin-gentranskription.
Denne stigning stimulerer efterfølgende TIDA-neuronerne til at udskille mere dopamin.
Desuden kan østradiol direkte modulere excitabiliteten af af TIDA-neuroner, afhængigt af den specifikke og hormonelle kontekst.
Eksempelvis kan østradiol forstærke ekspressionen af type 3 Ca2+ aktiverede kaliumkanaler og T-type kalciumkanaler (se ovenfor).
Østradiol fører til en stigning i type 3 kanalernes mRNA-niveauer, især under den negative feedback-cyklus. Som nævnt, fører dette til en hæmmende effekt på neuronets exscitabilitet.
Ekspressionen af T-type kalciumkanalerne fører derimod til en påvirkning af neuronets affyringsmønster ved at generere lavtærskalspidser og fremme burst-fyring.
Der er naturligvis kønsforskelle i aktiviteten af TIDA-neuronerne.
Som nævnt ovenfor, stimulerer østradiol indirekte ved at stimulere østradiol syntese og sekretion.
Omvendt hæmmer testosteron deres aktivitet.
Til forskel fra østradiol, ændrer testosteron ikke på TIDA-neuroenernes evne til at reagere på prolaktin feedback.
TIDA-neuronerne reagerer også på stress på en seksuelt differentieret måde.
Stress øger kraftigt sekretion af prolaktin og dette ledsages af nedsat TIDA-neuronaktivitet hos hunner, men ikke hos hanner.
REGULERING MED GLUTAMAT.
Aktivering af NMDA-receptorer med glutamat medfører en stigning i af dopaminproduktion i TIDA-neuroenerne.
Mærkeligt nok er både excitatoriske og hæmmende NMDA-aktiviteter fremmende for prolaktin-sekretion og årsagen til dette kendes ikke endnu.
Ved hæmning af NMDA ses forskellig virkning på hanner og hunner.
Hæmning reducerer dopaminomsætningen markant i ME hos hunner, men ikke hanner.
Desuden modulerer østradiol positivt den NMDA-receptormedierede toniske stimulering af TIDA-neuroner gennem en mekanisme der er uafhængig af prolaktin.
AMPA er en anden type glutamat-receptor der spiller en central rolle i mediering af hurtig excitatorisk neurotransmission i hjernen.
En blokering af disse medfører en stigning af dopamin specifikt indenfor ME og den intermediære lap i hypofysen, men ikke i striatum.
Denne blokade medfører også en dosis- og tidsafhængig reduktion i både prolaktin og alfa-melanocytstimulerende hormonniveauer (α-MSH).
α-MSH er et peptidhormon der regulerer pigmentation i huden, og immun-responser, herunder antiinflammatoriske og antimikrobielle aktiviteter.
Det virker appetitdæmpende og antiinflammatorisk ved at hæmme proinflammatoriske faktorer.
α-MSH er dannet ud fra proopiomelanocortin (POMC) og udskilles i hypofysen.
Dette fører i sidste ende til øget sekretion af prolaktin i både hanner og hunner.
Det formodes at virkningen af tonisk hæmning af AMPA-receptorer sker gennem mellemliggende GABAerge neuroner.
Kognitive funktioner processer involverer krydstale mellem glutamat og GABA gennem deres receptorer, som inkluderer NMDA- og AMPA-receptorer.
Aktivering af disse receptorer kan derfor også fremme GABAerge input.
REGULERING MED GABA.
GABAA-receptorer er ionstyrede kanaler som tillader influx af klorid-ioner, hvilket resulterer i hyperpolarisering.
GABAB-receptorer er G-proteinkoblede receptorer som ved aktivering øger efflux af kalium og blokerer kalciumkanaler, hvilket leder til en hæmmende effekt.
GABA har en funktion som hæmmer TIDA-neuroner, hvilket hjælper med at opretholde passende niveauer af prolaktin, især hos personer der ikke ammer.
TIDA-neuronerne udtrykker også GABA.
Studier med GABAA-receptor agonister og antagonister har vist at aktivering af GABAA-receptorer undertrykker frigivelsen af dopamin i ME, hvilket fører til en stigning i hypofysens prolaktin-niveauer.
Nogle studier af GABAB-receptorer, som omtalt ovenfor, viste ikke nogen signifikant ændring i dopamin- og prolaktinniveauerne ved hæmning.
Andre studier har vist at baclofen (en GABA-agonist) faktisk hæmmede TIDA-neuroner, hvilket reducerede dopaminniveauer og øgede prolaktinsekretion.
GABAB fungerer som en bremse på TIDA-neuroner og virker potentielt som en auto/hetero-receptor der giver en hæmmende feedback.
GABAB-receptorer har en dobbelt rolle i moduleringen af TIDA-neuroner.
Postsynaptisk fører det til åbning af kaliumlignende kanaler, hvilket resulterer i efflux-strømme og hyperpolarisering af TIDA-neuroner.
Præsynaptisk begrænser GABAB-receptorer frigivelsen af neurotransmittere som glutamat og GABA til TIDA-neuroner.
Det betyder, at GABAB-receptorer ikke kun påvirker de elektriske egenskaber af TIDA-neuroner, men også regulerer de signaler de får fra andre neuroner.
REGULERING MED NEUROPEPTIDER.
THR.
Thyrotropin (thyreoidea-stimulerende hormon (THS)) er et hormon der dannes i hypofysen og stimulerer skjoldbruskkirtlen (thyreoidea) til at producere og udskille stofskiftehormonerne thyroxin og trijodthyrin.
Det thyrotropinfrigivende hormon (THR) fungerer som en modvægt til ovennævnte GABAB-receptorers medierede præsynaptiske hæmning ved at forstærke både GABA- og glutamatinput til TIDA-neuroner.
THR kan øge prolaktinsekretion ved direkte påvirkning af laktotrofer.
Udover dette danner THR-neuroner synaptisk kontakt med TIDA-neuroner, som har bindingssteder i membranen for disse.
THR øger kraftigt og robust dopaminfrigivelse og intracellulære koncentrationer i TIDA-neuronerne.
Desuden øger central administration af THR dopaminomsætningen i hypothalamus og ME og mindsker prolaktinsekretion.
Dette sker gennem både præ- og postsynaptiske effekter:
THR kan fremkalde en influx forårsaget af aktivering af en blandet kationkanal, der depolariserer membranpotentialet i TIDA-neuroner og inducerer en overgang fra fasisk til tonisk fyring.
En mulighed er, at denne afskaffelse af spontan bursting kan forstyrre synkroniseringen indenfor TIDA-populationen og muligvis kompromittere effektiviteten af dopaminfrigivelse.
Derudover har THR også en præsynaptisk regulerende rolle i moduleringen af TIDA-neuronaktivitet gennem interaktioner med glutamaterge og GABAerge neuroner.
Eksempelvis øger THR både frekvensen og amplituden af excitatoriske postsynaptiske potentialer, hvorimod det øger frekvensen og mindsker amplituden af hæmmende postsynaptiske potentialer i TIDA-neuroner.
THR har en kompleks indflydelse på TIDA-neuronernes aktivitet, men sammenfattende har THR-neuroner en forstærkende indflydelse på TIDA-neuronernes excitabilitet, hvilket følgelig forbedrer frigivelsen af dopamin for at undertrykke prolaktinsekretion.
OPIOIDER.
I afsnit 7 om PKA/DARPP32 fandt jeg at visse dopaminerge neuroner også har receptorer for opioider og at disse virker hæmmende på cAMP/PKA syntetiseringen.
Misbrug af opioider fører til forstyrrelser i det mesokortikale belønningssystem. Vanedannende stoffer øger mængden af dopamin i accumbens kernen (NAc), ved direkte påvirkning af DAT'er, eller ved hæmning af GABAerge interneuroner i ventrale tegmentariske område (VTA).
TIDA-neuroner har G-proteinkoblede mu- (μ) og kappa- (κ) opioide receptorer i membranen.
Både eksogene og endogene opioider stimulerer prolaktinfrigivelse og dette reguleres gennem TIDA-neuroner, idet opioider mindsker dopaminoutput i ARC.
Opioider omformer affyringsmønstrene og giver et koncentrationsafhængigt fald i affyringshastigheden af TIDA-neuroner.
Ved påvirkning af de opioide receptorer aktiveres kaliumkanaler og influxen af kalium øges.
Dette forårsager en hyperpolarisering af neuronet, hvorved affyring af dopaminet hæmmes.
En undersøgelse med den endogene opioid-anatagonist Orphanin Nociceptin/orphanin (N/OFQ ) har vist at N/OFQ-inducering af ARC-neuroner også medfører en hyperpolarisering.
N/OFQ påvirker TIDA-neuroner gennem en G-proteinkoblet nociceptin_receptor i membranen.
Denne hyperpolarisering kunne ikke modvirkes ved brug af eksogene opioidantagonister som nalaxon, hvilket tyder på en ikke-klassisk opioidreceptorinvolvering.
Der blev her fundet, at N/OFQ modulerer TIDA-neuronernes dopaminfrigivelse gennem aktivering af specifikke kaliumkanaler.
(Doi: 10.1159/000054301)
Disse fund tyder stærkt på en direkte postsynaptisk hæmning af TIDA-neuroner ved aktivering af flere forskellige opioid-receptor subtyper og fremhæver, at TIDA-neuroner er et fysiologisk relevant mål for opioidpeptider.NEUROTENSIN.
Peptidet neurotensin og dets beslægtede receptorer deltager i høj grad i reguleringen af de neuroendokrine systemer.
Neurotensin virker modulerende på frigivelsen af dopamin flere steder i midthjernen, særligt i de nigrostriatale- og mesolimbiske dopaminveje, samt i hypofysen og hypothalamus.
Størstedelen af de neurosekretoriske neuroner der syntetiserer neuroleptiner er placeret i ARC, hvor de udøver direkte eller indirekte indflydelse på andre neurosekretoriske neuroner, herunder TIDA-neuroner.
Neurotensin påvirker dopaminfrigivelse, og dermed prolaktinfrigivelse, ad flere veje.
Ved tilførsel af neurotensin intracerebroventrikulært (i den cerebrale væske) i rotter uden ovarier, stiger niveauet af dopamin i ME samtidig med at plasmaniveauet af prolaktin falder.
Altså stimulerer neurotensin dopamin-sekretion fra tuberoinfundibulare neuroner.
Denne stigning i dopaminfrigivelse, forårsaget af neurotensin, fører til undertrykkelse af hormonsekretion i hypofysen.
Det er også blevet påvist, at central administration af neurotensin (intracerebroventikulært) mindsker prolaktinniveauet, mens intravenøs administration øger prolaktinniveauet.
Dette betyder, at neurotensin påvirker prolaktin-dopaminaksen gennem flere signalveje.
Det er yderligere blevet påvist at neurotensin direkte kan stimulere prolaktinsekretion i den forreste hypofyse.
Dermed udøver den en negativ feedbackregulering på den samme cellepopulation hvorfra den frigives sammen med dopamin og forårsager ændringer af deres koncentrationer i hypothalamus og den forreste hypofyse.
Neurotensin udøver en direkte eller indirekte effekt på neuroner der syntetiserer gonadotropin-frigivende hormon (Gonadotropin er et hormon der stimulerer aktiviteten i kønskirtler hos både hanner og hunner), dopamin, somatostatin (en hæmmer af hypofysal væksthormon, insulin, glukagon og hormoner i mave/tarmkanalen) og kortikotropinfrigivende hormon (ACTH/CRH. Et hypofysehormon der stimulerer binyrerne til udskillelse af kortisol).
I hypothalamus forekommer neurotensin i ARC, og den parvocellulære paraventrikulære kerne (PVN).
PVN består af små neuroner der regulerer autonome og neuroendokrine funktioner, som integration af kardiovaskulære signaler og det sympatiske outflow fra hjernestammen og neuronerne i rygradsmarven.
Visse undergrupper af disse neuroner frigiver dopamin, ACTH og væksthormonfrigivende hormon ud i den hypofysale portfunktion.
I den forreste hypofyse stimulerer neurotensin sekretionen af prolaktin.
Køns-steroider (gonadale) ændrer neurotensin-niveauer i det præoptiske område, ARC og den forreste hypofyse.
Binyresteroider ændrer neuroleptin-niveauer i den hypothalamiske periventrikulære kerne og i ARC.
Skjoldbruskhormoner ændrer neuroleptin-niveauer i hypothalamus og den forreste hypofyse.
BOMBESIN (BBS).
Bombesin er et peptid der fungerer som et signalstof i nervesystemet og i mave/tarmkanalen.
Det virker meget bredt som stimulator af frigivelse af en lang række af fordøjelseshormoner, glatmuskelkontraktion og virker desuden appetithæmmende.
I pattedyr er der identificeret adskillige beslægtede bombesin-peptider, men to af disse er særlig velstuderede: Gastrin-releasing peptide (GRP) og neuromedin B (NMB).
I hypothalamus påvirker bombesin direkte frigivelse af dopamin, hvor det forårsager en dosis- og tidsafhængig aktivitet af TIDA-neuroner der projicerer til ME. Dette medfører et fald i prolaktin-niveauer i blodbanen.
Det er vigtigt at bemærke, at disse ændringer af dopaminneuroners aktivitet ikke er oberveret i andre hjerneområder som striatum, accumbenskernen eller hypofysens neurale lap.
Der er kønsforskelle i bombesins virkninger på TIDA-neuroner.
I begge køn mindskes prolaktinsekretion, men der ses kun en stigning i aktiviteten af TIDA-neuroner i hanner.
Dette antyder at køns-hormoner som østradiol spiller en rolle i at påvirke TIDA-neuroners responsivitet på bombesin og er et eksempel på, hvor komplekst samspillet mellem bombesin og hormoner er i reguleringen af TIDA-neuronaktivitet og hypofysal prolaktin-sekretion.
GALANIN
Galanin er et neuropeptid der er udtrykkes mange steder i hjernen, rygradsneuroner og tarmen.
Det virker gennem tre forskellige G-proteinkoblede receptorer og har en modulerende og hæmmende effekt på aktionspotentialer i neuroner, hvor det hovedsageligt virker som et hyperpolariserende neuropeptid.
Galanin findes ofte sammen med neurotransmittere som acetylcholin, serotonin og noradrenalin, samt andre neuromodulatorer som neuropeptid Y, substans P og det vasoaktive intestinale peptid.
Også mange neuroner i hypofysen udtrykker galanin, herunder laktotrofer (prolaktin), somatotrofer (væksthormon) og thyrotrofer (thyroidstimulernede hormon).
I hypofysens forreste del stimulerer østradiol galanin mRNA-ekspression, mens dopamin hæmmer galanin-sekretion.
Galanin kan hurtigt stimulere prolaktin-sekretion i begge køn uden at påvirke baseline-aktiviteten af TIDA-neuroner.
Det er dog blevet påvist at TIDA-neuronaktivitet, hvis hæmmet af en antagonist, bliver hæmmet af galanin, da det reducerer forholdet mellem DOPAC og dopamin i ME.
Dette tyder på, at aktivering af prolaktinsekretion af galanin ikke medieres af ændringer i den toniske hæmning af TIDA-neuroner og at disse kun reagerer på de hæmmende virkninger af galanin under visse aktiverede omstændigheder.REGULERING VED AMNING.
Skønt plasmaprolaktin-niveauet er højt under amning, forbliver den dopaminerge hæmning af laktotrofer lav under hele amningen, hvor bl.a. tyrosin hydroxylase (TH) mRNA undertrykkes.
Amning reducerer også dopaminomsætning i ME.
I begyndelsen af amningsperioden ses stadig en aktivering af TH som respons på høje prolaktin-niveauer, men denne reduceres de efterfølgende dage.
Under tidlig amning udløses den dopamin-prolaktin-negative feedback-loop som reaktion på både ophør af suttestimulus og høje niveauer af prolaktin, da der også observeres et fald i dopaminfrigivelse som reaktion på suttestimulus. Men på dag 13 af amningen er prolaktin ikke længere i stand til at aktivere tuberoinfundibulære dopaminerge neuroner, hvilket tyder på, at den negative feedback-loop mellem dopamin og prolaktin er afkoblet under amning.
Da der er påvist adskillige eksempler på den gensidige påvirkning mellem dopamin og prolaktin, er det tydeligt, at andre faktorer spiller ind i dette forhold under amning.
Her er der fundet flere faktorer, som øget syntese af neuropeptid Y, enkefaliner og neurotensin i TIDA-neuroner.
Disse neurotransmittere kan frigives samtidig med dopamin for at regulere amningsinduceret prolaktin-sekretion.
Opioider påvirker vedligeholdelse af høje prolaktin-niveauer, ved at opiatpeptider regulerer prolaktinfrigivelse som en reaktion på amning.
Beta-endorfin-neuroner, der producerer et morfinlignende stof, har vist sig at hæmme TIDA-neuronernes aktivitet under amning.
Ved opiatpeptid-hæmning af en antagonist som nalaxon undertrykkes amningsinduceret prolaktinfrigivelse på en dosisafhængig måde, hvor det er hæmning af μ-, men ikke κ-receptorerne, der øger DOPA-akkumulering i ME under amning.REGULERING MED OXYTOCIN.
Oxytocin produceres hovedsageligt i den paraventrikulære kerne og den supraoptiske kerne i hypothalamus.
Størstedelen af oxytocinneuronerne projicerer til den bagerste hypofyse, hvor det frigives til det perifere kredsløb for at stimulere fødsels-sammentrækninger eller amning, men det projicerer også til EM. Derfra når oxytocin laktotroferne i den forreste hypofyse.
Oxytocins indvirken på prolaktin-sekretion er meget kompleks og tilsyneladende modstridende, da oxytocin exciterer TIDA-neuroner hos både ammende og ikke-ammende individer, mens det samtidig øger amningsinduceret prolaktinsekretion gennem påvirkning af laktotrofe neuroner.
Oxytocin inducerer et skift fra rytmisk aktivitet til tonisk udladning ved depolarisering af TIDA-neuroner, hvor oxytocin binder sig til oxytocinreceptorer på dopaminneuronet.
Dette trigger spændingsafhængige kaliumkanaler til en indadvendt strøm, hvilket depolariserer membranpotentialet.
Denne indadvendte strøm involverer et komplekst netværk af ionkanaler, der inkluderer hæmning af ensrettede kaliumkanaler og undertrykkelse af hyperpolarisations-aktiverede cyklisk-nukleotid-styrede kanaler, hvilket styrker depolariseringen.
Denne depolarisering resulterer i excitabilitet af dopamineuronerne, hvorved de bliver mere følsomme overfor synaptiske inputs.
Frigivelse af prolaktin kontrolleres altså delvist af et komplekst netværk af positive (oxytocin) og negative (dopamin) feedback-løkker.SAMMENFATNING.
Mange mekanismer i det tuberuinfundibulære system er endnu ikke undersøgt til bunds og flere studier er endda modstridende.
Det er et spændende område, da dopamin her møder neuroendokine faktorer som medfører en gensidig påvirkning af hinanden.
Som i de andre dopaminsystemer i hjernen, har dopamin en både excitorisk og en hæmmende effekt, hovedsageligt efter hvilke typer af receptorer der er målet.

Kilder: Billede:  Xiaojun Qi-Lytle , Sarah Sayers , Edward J Wagner

The Hypothalamic Arcuate Nucleus Dopaminergic Neurons: More Than Just Prolactin Secretion

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11837187/

Current Review of the Function and Regulation of Tuberoinfundibular Dopamine Neurons

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10778701/#:~:text=Tuberoinfundibular%20dopamine%20(TIDA)%20neurons%20have,vasculature%20to%20the%20anterior%20pituitary.

Neurotensin and Neuroendocrine Regulation (klik på "view PDF")

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0091302296901466?via%3Dihub

Physiology, Lactation

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499981/

Oxytocin: An emerging regulator of prolactin secretion in the female rat

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3288386/

Physiology, Prolactin

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507829/