Dopamin virker aldrig alene, men korresponderer med andre neurotransmittere, særligt GABA, der har en hæmmende virkning på andre neuroners funktion og glutamat der har en exciterende funktion.
Funktionen af den nigrostriatale nervebane og af de basalganglier der har udgangspunkt i dorsale striatum, virker særligt i putamen-systemet, som en kontrol af motoriske funktioner i cortex (hjernebarken) og i caudate-systemet der medierer mange forskellige funktioner i den præfrontale cortex.
De adfærdsmæssige konsekvenser af basalgangliernes forbindelser med cortex vil blive behandlet i et senere afsnit.
"Indgangsporten" til de basalganglier der kontrollerer motor cordex og prefrontale cordex er putamen- og caudatekernerne i dorsale striatum der selv modtager input fra mange andre områder i hjernen som substantia nigra (SNc), cortex, andre steder i mellemhjernen, pons i hjernestammen mm.
Den nigrostriatale nervebane er en dobbeltsidig dopaminerg bane der forbinder substrata nigra med dorsale striatum og er en af de fire store dopaminveje i hjernen.
Substantia nigra består af to underafdelinger (kerner): Pars compacta (SNc) og pars reticula (SNr).
Neuronerne i SNc er hovedsageligt dopaminerge og neuronerne i SNr er hovedsageligt dopaminerge.
(De tre andre baner er den mesolimbriske nervebane, den mesokortikale bane og den tuberofundibulare bane).
Udover putamen- og caudatesystemerne anvender også den mesolimbiske nervebane de direkte og indirekte baner i basalganglie-systemet, men også dette vil blive behandlet i et selvstændigt afsnit, da denne har et andet udgangspunkt (det ventrale tegmentale område) end putamen- og caudatesystemerne.
Hvor indgangsporten til basalganglierne er striatum, er den nigrostriatale nervebane den dopaminerge igangsætter af systemerne der medierer motor cortex og præfrontale cortex.
Flere ting i dette afsnit referer til emner der er berørt i afsnit 4 om GCPR og afsnit 7 om DARPP32/PP1 kaskaden.
Det skal bemærkes, at aktiviteterne i dette system indeholder adskillige loop og feedbacksystemer til og fra mange andre områder i hjernen, som fx glutamaterge projektioner fra cortex til systemet og projektioner til og fra den pedunculopontine kerne i hjernestammen.
I dette afsnit beskæftiger jeg mig kun med systemets simple forbindelser opstrøms til thalamusområderne den ventrale anterior kerne (VA) og den mediodorsale kerne MD), initieret af substantia nigra og henholdsvis putamen projicerende til den ventrale dorsale thalamuskerne (VA ) og caudatus nucleus der projicerer til thalamuskernen den mediodorsale kerne (MD).
INPUT FRA HJERNESTAMMEN/MELLEMHJERNEN TIL SUBSTANTIA NIGRA.
Før jeg beskæftiger mig med de nigrostriatale baner, er det værd lige at kigge på hvilke INPUT der, udover input fra cortex, forårsager aktiviteter i disse.
DET STIGENDE RETRIKULÆRE AKTIVERINGSSYSTEM (ARAS),
Også kendt som det ekstrathalamiske kontrolmotoriske system.
ARAS er en del af det retikulære aktiveringssystem (RAS) og er et netværk af strukturer i hjernestammen og i mellemhjernen (diencephalon) der styrer årvågenhed og bevidsthedstilstande.
RAS kan generelt beskrives som det system der filtrerer de informationer vi udsættes for i dagligdagen.
RAS har indflydelse på både positiv og negativ forstærkning og på vores forventninger til en oplevelse.
ARAS modtager input fra sensoriske neuroner i kroppen, hvilket aktiverer neuronkerner, såsom substrata nigra, limbiske strukturer, amygdala og hypothalamus.
ARAS projicerer (og er genstand for projicering) af kolinerge- (arousal og kortikal aktivitet), glutamaterge- (hovedparten, excitorisk) og GABA- (en mindre del) neuroner.
PEDUNCULOPONTINE NUCLEUS (PPN)
Den pedunculopontine kerne (PPN) er en del af ARAS og er en samling af neuroner i den øvre del af pons, som er beliggende i hjernestammen, lige bagved substantia nigra.
PPN er involveret i motoriske funktioner, arousal, opmærksomhed, læring, belønning.
Den danner gensidige forbindelser med cerebrale cortex, basalganglierne, thalamus og motor-regioner i rygradsmarven.
Dens tætte forbindelse med basalganglierne gør at den ofte regnes med som en del af denne.
PPN både projicerer til og får input fra størstedelen af basalganglierne.
I substrata nigra projiceres GABAerge input til PPN fra pars reticula (Snr), mens pars compacta (Snc) udelukkende modtager glutamaterge projektioner fra PPN.
DEN NIGROSTRIATALE BANE.
PPN (eller cortex) sender glutamaterge projektioner til de dopaminerge neuroner i substantia nigra pars compacta (Snc) og danner excitatoriske synapser på disse, hvilket trigger affyring af dopamin.
Dopaminneuroners affyringscyklus kræver koordinering fra et utal af ionkanaler, hvilket ikke gennemgås her.
Aksonerne på Snc strækker sig ind i dorsale striatum gennem den nigrostriatale nervebane og synapserer med D1-type terminalerne i dorsale striatums putamen- og caudatekerner.
Dorsale striatums største neuronpopulation er GABAerge mellemstore tornede GPCR
neuroner der er domineret af D1-type og D2-type receptorer (D1R og D2R).
Dopaminaktivering af D1R kan forstærke GABA-frigivelse gennem en cAMP/PKA-mekanisme (se afsnit 7), eller gennem en D1R-aktivering hvor det intracellulære niveau af Ca+ øges ved hæmning af Na+/K+-ATPase pumpen.
GABA-transportøren GAT er en natrium- og kloridafhængig transportør, der under normale forhold transporterer GABA ind i cellen ved at koble det med 2 natriumioner og 1 kloridion.
Når det intracellulære Ca+ niveau forhøjes i forhold det ekstracellulære, vendes funktionen af GABA-transportøren og GABA føres ud af cellen.
BASALGANGLIE-NERVEBANERNE (PATHWAYS)
DEN DIREKTE NERVEBANE.
De direkte veje i putamen- og caudate-systemerne fungerer ens, hvor D1R neuronen i dorsale striatum udfører en synaptisk affyring af GABA der projicerer direkte til globus pallidus internus (Gpi).Ved påvirkning af GPi projicerer denne til to forskellige områder i thalamus:
Gpi i putamen-systemet projicerer til den ventrikulære kerne VA i thalamus, som projicerer til motor cordex og Gpi i caudatesystemet projicerer til den mediodorsale kerne (MD) i thalamus som projicerer til præfrontale cordex.
D1-type neuronen i dorsale striatum udfører en synaptisk affyring af GABA der projicerer til globus pallidus internus (Gpi).
Gpi har en høj synaptisk fyringsrate af GABAerge signaler til thalamus.
Denne fyringsrate hæmmes nu af de GABAerge input fra striatum og den disinhiberes.
Disinhibition er en såkaldt tonisk hæmning, en langvarig (men ikke nødvendigvis konstant) hæmning på GABA-A receptorerne på neuronmembranerne i Gpi.
Dette system fungerer ud fra princippet om positiv feedback:
Da de to hæmmende synapser er serieforbundne, betyder det, at den første hæmmende neuron fra dorsale striatum undertrykker aktiviteten af ​​den anden hæmmende neuron i Gpi.
Resultatet af dette er en reduktion af den hæmmende indflydelse, som Gpi har på thalamus, såkaldt disinhibering af thalamus.
Dermed åbnes der op for en excitering af motor cortex eller præfrontale cortex.
DEN INDIREKTE BASALGANGLIE BANE.
Den indirekte bane indeholder, udover føromtalte Gpi (som den er indirekte forbundet med), også den subthalamiske kerne (STN) og globus pallidus externus (Gpe), der virker som en regulator i basalgangliesystemet. Den indeholder, som Gpi, GABAerge neuroner.
De GABAerge neuroner i dorsal striatum indeholder både D1R og D2R GCPR-neuroner
I den indirekte bane projicerer dopaminerge neuroner i substantia nigra til D2R-udtrykkende GABAerge neuroner i dorsale striatum.
Dette medfører en projicering af GABA til globus pallidus externeus (Gpe).
Neuronerne fra GPe sender GABAerge projektioner til den subthalamiske kerne (STN), i stedet for, som GPi, at sende dem direkte til thalamus.
Fra STN sender neuronerne glutamaterge excitoriske projektioner til GPi som derefter fortsætter som den direkte signalvej med GABAerge hæmmende neuroner til thalamus og glutamat-excitatoriske efferenter til cortex.
Funktionelt hæmmer striatum altså GPe, hvilket forårsager disinhibering af SNT.
Derfor bliver neuronerne i SNT mere aktive, og de exciterer GPi, som i sidste ende hæmmer thalamuskernerne.
Det endelige resultat af denne signalvej er en nedsat aktivitet af de kortikale motorneuroner og de præfrontale neuroner, altså modsat resultatet i den direkte bane.
DEN HYPERDIREKTE VEJ.
Der findes yderligere et system i den nigrastriatale nervebane: Den hyperdirekte bane.
Her projiceres excitoriske neuroner fra cortex direkte til den subthalamiske kerne (STN) og substantia nigra udenom striatum.
Når STN modtager kraftige glutamaterge input fra de motorrelaterede områder af cortex, exciterer den GPi og SNr hvilket hæmmer thalamisk projektion på de øvre dele af motor cortex.
I samarbejde med den indirekte nervebane udføres kun et valgt motorprogram, mens alle andre motorprogrammer stoppes.
1. Når en frivillig bevægelse er ved at blive igangsat af cortex, hæmmer et efterfølgende signal, der overføres gennem den hyperdirekte bane, først store områder af thalamus og cortex der er relateret til både det valgte motorprogram og andre konkurrende motorprogrammer.
2. Derefter dehæmmer (disinhiberer) et andet efterfølgende signal, gennem den direkte nigrostriatale bane, deres mål og frigiver kun det valgte motorprogram.
3. Endelig hæmmer et tredje efterfølgende signal, muligvis gennem den nigrostriatale indirekte bane, deres mål i stor grad.
Gennem denne sekventielle informationsbehandling igangsættes, udføres og afsluttes kun det valgte motorprogram på det valgte tidspunkt, hvorimod andre konkurrerende programmer annulleres.
(Nambu, A; Tokuno, H; Takada, M. 2002)

Kilder: 

Wiley online library.

Warberg og Kjær Humanbiologi 2022.

Globus pallidus:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557755/#:~:text=The%20globus%20pallidus%20can%20modulate,%2C%20however%2C%20is%20slightly%20different.

Dopamineffekter i SN og VTA:

https://www.annualreviews.org/content/journals/10.1146/annurev-physiol-021317-121615

Oversigt dpopamin effekt:

https://australianprescriber.tg.org.au/articles/dopamine-mechanisms-of-action.html

https://www.nature.com/articles/srep16176

VTA:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6906177/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK536995/

PPN og GABA:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4484756/

Medium spiny neurons:

https://www.researchgate.net/figure/Medium-spiny-neurons-express-GABA-A-receptor-1-3-subunits-and-D-1-dopamine-receptor_fig4_12511512

PPN og motorkontrol:

https://www.frontiersin.org/journals/neural-circuits/articles/10.3389/fncir.2023.1095441/full

Globus pallidus

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3221766/

Dopamine and glutamate regulate striatal acetylcholine in decision-making

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06492-9

The dopamine neuron synaptic map of striatum:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124723002152#:~:text=Despite%20regionally%20heterogeneous%20functions%2C%20the%20Str%20has,midbrain%20via%20the%20pallidum%20(indirect%2Dpathway%20SPNs%20%5BiSPNs%5D).

Globus pallidus/STN

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6725523/

Segregation of D1 and D2 dopamine receptors in the striatal direct and indirect pathways

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9892636/

Basalganglierne:

https://www.frontiersin.org/journals/systems-neuroscience/articles/10.3389/fnsys.2023.1242929/full

Thalamus og preæfrontale cortex:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6587977/