Fra kostfibre til GLP-1

FRA KOSTFIBRE TIL GLP-1.
HVAD ER KOSTFIBRE?
"Kulhydrater er opbygget af tre grundstoffer: Carbon (C), oxygen (O), hydrogen (H) og kan inddeles i fire klasser: Monosakkarider, disakkarider, oligosakkarider og polysakkarider, Monosakkarider er de mindste, fordi de er opbygget af én enhed. Disakkarider er de næstmindste, og de består af to monosakkarider sat sammen. Den tredje gruppe er oligosakkarider, der består af 3-10 monosakkarider. Sidst er der polysakkarider, som hører til de største kulhydrater og kan bestå af flere tusinde monosakkarider sat sammen".
(Biotech Academy)
Når der er flere enheder bestående af C, O og H er kulhydraterne polymere.
Kostfibrene indeholder en række organiske polymerer hvor enhederne sidder i en række.
De er forbundet med forskellige bindinger (glykosidbindinger).
Dette kaldes kulhydratpolymerer.
Kostfibre er spiselige kulhydrater der ikke, eller kun delvist, omsættes af tyndtarmen.
Kostfibre inddeles i ikke-stivelsesholdige polysakkarider, resistent stivelse og resistente oligosakkarider. Desuden regnes lignin, der sammen med cellulose sidder i plantevæggen, også som et kostfiber.
Kostfibre kan yderligere inddeles i tre undergrupper:
1) Kulhydratpolymerer
Findes naturligt i spiselige planter og indtages som grøntsager, frugter, frø, korn og knolde.
2) Spiselige kulhydratpolymerer
Rå fødevarer der indeholder fysiske, enzymatiske og kemiske midler, der har en dokumenteret fysiologisk fordel (f.eks. resistente oligosaccharider, inulin og psyllium).
3) Syntetiske kulhydratpolymerer
Med en dokumenteret fysiologisk fordel (f.eks. methylcellulose).
For at finde ud af, hvordan kostfibrenes fysisk-kemiske egenskaber hænger sammen med den måde de virker i kroppen, opdeler man kostfibrene i flere forskellige klassifikationer:
Opløselighed, fermenterbarhed ("omsætningsgraden" i bakterierne) og viskositet (hvor tæt den er; "evnen til at flyde").
Afhængigt af opløselighed betagnes fibrene som uopløselige eller opløselige
Sukkerkæderne i uopløselige kostfibre har tætte hydrogenbindinger, og danner en vandtæt og krystallinsk struktur, som kan modstå hydrolyse.
(Hydrolyse sker, når kulhydrater opløses i mindre bestanddele fx ved fordøjelse).
Som den mest udbredte og rigelige uopløselige fiber i naturen er cellulose et polysaccharid med høj molekylvægt, sammensat af β-glucose. Det er den vigtigste strukturelle komponent i plantecellevægge, som normalt kombineres med hemicellulose, pektin og lignin.
De fleste uopløselige kostfibre, såsom cellulose, hemi-cellulose og lignin, har mest en effekt som fyldstof i fækalierne og bliver ikke, eller kun langsomt, brugt af tarmbakterier.
Dog.
Dette har i hvert fald indtil fornylig været gængs viden. Nyere studier viser, at både cellulose og lignin delvist metaboliseres i tyktarmen. Fermenteringsgraden af cellulose afhænger af den struktur. Noget cellulose har en mere krystalinsk struktur, hvor andet er mere amorft. (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7731202/)
Opløselige fibre kan derimod let og hurtigt metaboliseres af tarmbakterier, hvor de så påvirker overfloden og mangfoldigheden af ​​den menneskelige tarmmikrobiota.
Undersøgelser har bekræftet, at kostfibre, især de opløselige, positivt kan regulere tarmmikrobiotaen og metaboliseres til gavnlige produkter, hovedsageligt kortkædede fedtsyrer (SCFA: Short Chained fatty Acids), som smørsyre (butyrat), eddikesyre (Ethansyre) og propansyre (propionat)
Her interesserer vi os for sammenhængen mellem de kortkædede fedtsyrer og fremstillingen af LGP-1 i tarmen.
Mikrobiomet i tarmen omsætter (fermenterer) særligt kostfibre og til dels protein og fedtstoffer.
Mængden af biokemikalier (metabolitter) de afgiver efter fermenteringen og deres effekter i kroppen er enorm
I mikrobiomet findes et stort antal "kulhydrataktiverende enzymer".
Disse findes også i de menneskelige celler, som fx amylase, et enzym der nedbryder forskellige sukkerarter. Dette enzym virker allerede i mundhulen, hvilket har den mærkelige effekt, at man bare ved at skylle munden i sukkervand aktiverer energigivende signalstoffer i hjernen, UDEN at man behøver at synke det! (det er smart før en træning).
Generne i en af mikrobiomets største bakteriestammer, bacteroides thetaiomicron, indeholder fx hele 260 glycosid-hydrolaser, altså enzymer der kan nedbryde kulhydrater. Dette viser, hvor vigtigt omsætningen af komplekse kulhydrater er for mikrobiomet.
HVORFOR KAN MAN IKKE BARE SPISE KØD?
I tarmen eksisterer et såkaldt metabolsk hieraki, inddelt efter hvor nemt fødekilderne omsættes. Her ligger kulhydrater klart nummer et (som fx udtrykt i antallet af glykosidhydrolase gener i bacteroides).
Proteiner bestå af lange kæder af aminosyrer.
Disse nedbrydes i tyndtarmen med enzymer kaldet protease.
Tarmbakterierne kan også danne protease, men det sker sjældent i forhold til fx hydrolyse, da det er en langt mere kompliceret proces at omdanne aminosyrer til energi.
OMDANNELSE AF KULHYDRATER TIL KORTKÆDEDE FEDTSYRER.
"Cross-feeding":
Bakterierne i mikrobiomet optager og forarbejder konstant de andre bakteriers metabolitter til andre metabolitter.
Alt dette sker med bakteriernes forskellige hydrolaser og esteraser (kaldet de fem GMDH'er), som er enzymer menneskekroppen ikke selv kan producere.
Under hydrolysen i bacteroides dannes der pyrovat.
Dette optages af andre bakterier og nedbrydes yderligere til enten Succinat, laktat eller acetyl-CoA, som kun eksisterer i kort tid, før det igen fermenteres af andre bakterier og danner kortkædede fedtsyrer, som smørsyre, propansyre og eddikkesyre.
For nemhedens skyld kaldes de kortkædede fedtsyrer for SCFA: Short Chained Fatty Acids.
Effekterne af SCFA er velkendte, men kort genopfrisket, bidrager de til ca 10% af kroppens energi, er en vigtig energikilde også for mucus (slimlaget der beskytter kroppen mod indholdet i tarmen). Særligt smørsyren virker antiinflammatorisk, propansyren hæmmer omdannelsen af acetat til kolestorol og fedt og de kortkædede fedtsyrer spiller en rolle i balancen af blodsukkeret.
SCFA'er spiller en enorm rolle i immunsystemet.
SIDSTE LED: FRA SCFA'ER TIL GLP-1
SCFA'er udløser udsondring af GLP-1 i tarmens L-celler.
Når vi spiser, stimuleres de enteroendokrine K-celler og L-celler til at udsondre inkretinhormoner, der skal øge insulinindholdet i blodet.
Disse medvirker derfor til at glukosen hurtigere føres væk fra blodet og ud i musklerne (sænker insulinindholdet i blodet).
I tyndtarmen (selve fordøjelsen) udtrykkes særligt peptiden GIP (glucose-dependent inuslinotropic polypeptide) i K-cellerne, men der ses også andre inkretinhormoner, som GLP-1 og PYY (Peptid YY).
Forstadiet til GLP-1, proglukagon, omdannes af alfaceller i bugspytkirtlen til glukagon, som virker lige modsat af GLP-1, da glukagon i leveren omdanner glykogen til glukose og derved øger blodsukkerkoncentrationen.
Det har været praktisk i knappe tider med mangel på mad, da blodsukkeret dermed holdes mere stabilt.
I disse tider, med en overflod af mad, er det ikke altid særligt hensigtsmæssigt.
Parallelt med dannelsen af glukagon ud fra proglukagon i bugspytkirtlen, dannes også GLP-1 og GLP-2.. Her er de dog indeholdt i et enkelt stort molekyle: Det store proglukagonfragment, mens det i tarmene opdeles i de enkelte peptider.
Kun et enkelt gen koder for proglukagen og det behandles forskelligt, alt efter om det udtrykkes i bugspytkirtlen eller i tarmene.
Proglukagon udtrykkes også af neuroner i hjernestammen.
I tarmene er det genet (transkriptionsfaktoren") pax6 der aktiverer proglukantranskriptionen og dermed danner GLP-1.
Særligt to faktorer understøtter denne proces: Betacatenin (en såkaldt effector) og en transkriptionsfaktor kaldet TCF-4. Dett sker kun i tarmene og ikke i bugspytkirtlen.
L-cellerne i tarmen producerer proglukagon. Når dette spaltes i tarmen eller i hjernen, med prohormonconvertase, produceres der oxyntomodylon, GLP-1, GLP-2.
Oxyntomodulin er også appetithæmmende og er måske det næste mål for Novo nordisk (?). GLP-2 virker stimulerende for gendannelsen af eptielceller (de celler der omgiver tarmen) og forbedrer i det hele taget barrierefunktionen i tarmen.
L-cellerne er trekantede og forankrede i tarmvæggen lige bagved epitelcellerne. De har en lang arm med små udbulninger (mikrovilli) der rækker ind i selve tarmen. Gennem disse microvilli mærker L-cellen hvilke næringsstoffer der findes i tarmen. Informationen sendes derefter videre til andre celler.
L-cellerne har receptorer kaldet "de syv-transmembrane (7TM) G-proteinkoblede receptorer (GPCR'er)" siddende på deres cellemembraner, som kan opfange næringsstoffer og metabolitter.
SFCA'er udsendt af fx bacteroides, binder sig til L-cellernes g receptorer kaldet GPCR43 og dette stimulerer altså L-cellen til at frigive GLP-1.
https://www.sciencedirect.com/.../abs/pii/S0399832010700166
https://microbiomejournal.biomedcentral.com/.../s40168...
https://www.sciencedirect.com/.../bacteroides...
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3463488/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11194327/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3266401/
https://ugeskriftet.dk/.../betydningen-af...
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8218725/
https://www.sciencedirect.com/.../pii/S2212877816300497
https://www.sciencedirect.com/.../pii/S2212877816300497
https://journals.physiology.org/.../physrev.00034.2006...
Billedkilde https://microbiomejournal.biomedcentral.com/.../s40168...