GCPR receptorer

DOPAMINRECEPTORER I HJERNEN.
Dette er kun en skitsering af dopaminreceptorerne.
Jeg vil senere komme ind på en mere detaljeret beskrivelse af funktionerne af disse.
Dopamin kan ikke passere blod-hjernebarrieren (BBB) og skal derfor syntetiseres i neuronerne særligt ud fra fenylalanin, tyrosin og L-DOPA.
Syntesen fra fenylalanin og tyrosin over L-DOPA er beskrevet i afsnit 1 og 2.
Fenylalanin er en essentiel aminosyre, mens tyrosin nærmere kan betegnes som en delvis essentiel aminosyre, idet syntetisering af denne i kroppen afhænger af indtaget af fenylalanin og tyrosin.
Tyrosin, fenylalanin og L-DOPA kan krydse BBB.
Disse forløbere for dopamin indtræder i neuronen, efter efflux fra cellerne i BBB, hovedsagelig gennem system LAT1 og LAT2 ,som er natrium- og Ph uafhængige transportører af store neutrale aminosyrer over cellemembranen. (se afsnittet om BBB).
Der findes to overordnede typer af receptorer i nervesystemet.
G-protein koblede receptorer er såkaldte metabotropiske receptorer, idet aktivering af disse medfører en række enzymatiske reaktioner inde i cellen.
Disse reaktioner kaldes under et for metabolisme.
Ionotropiske receptorer som fx GABA-A receptorer og en enkelt serotoninreceptor (5-HT3), er ion-kanaler der hurtigt kan åbnes og lukkes og tillader en hurtig transport af ligander.
Serotonin er i øvrigt et godt eksempel på, at forskellige receptorer kan medvirke til transport af ligander, da det kun er 5HT3 der er ionotropisk, mens de seks andre serotoninreceptorer er metabotropiske.
Generelt er ionotropisk transport hurtigere end den metabotropiske, som til gengæld virker i længere tid.
G-proteinkoblede receptorer består af to hovedfamilier: De "små" monomere G-proteiner (Ras, Rho og Rac), som kun binder sig til en enkelt underenhed og de heterotrimetriske G-proteiner GCPR med tre underenheder på indersiden af membranen.
Monomerfamilien er involveret i dopamintransporten som en regulator, mens GCPR er selve transporteren.
GPCR'er er receptorer med et ligand-bindende domæne på ydersiden af membranen, (N-terminus, som er aminosiden af proteinet) , syv transmembrane alfa-helixer ("aminosyrespiraler") og et domæne på indersiden af membranen (C-terminus som er carboxylsiden af proteinet).
Ved aktivering af receptoren sker der en konformationændring, således at helix nr 6 vendes udad og to enheder af aminosyrespiralen forlænges ved helix 5, således at et G-protein på indersiden af membranen kan bindes til receptoren.
GPCR er heterotrimeriske, da de består af tre underenheder af G-proteiner: G alpha (α), G beta (β) og G gamma (γ).
G-proteiner identificeres ved deres Gα-underenheder.
Gβ og Gγ er tæt forbundne og danner en Gβγ-dimer.
Gα- og Gβγ-underenhederne signalerer til forskellige cellulære signalveje.
Gα er i inaktiv tilstand bundet til guanindifosfat (GDP). Når receptoren aktiveres af en ligand, hydroliseres Gα hvor GDP erstattes med guanintrifosfat (GTP).
Hermed ændres Gα's form og den løsner sig fra Gβγ-dimeren.
Derefter kan både den frigjorte α-underenhed og βγ-komplekset interagere med effektorer i cellen for at transducere signalet.
Idet GTPasen hydrolyserer GTP til GDP i Gα inaktiveres denne og Gα og Gβγ samles igen og er klar til en ny aktivering. GTPasen fungerer dermed som en "tænd/sluk" kontakt for aktiviteten i receptoren.
De heterotrimeriske G-proteiner kan klassificeres således: α-enheden og deres funktionelle mål i fire familier: Gs-familien, Gi-familien, Gq-familien og G12-familien. Hver af disse Gα-proteinfamilier indeholder flere medlemmer, således at pattedyrene har 16 forskellige α-underenhedsgener.
Gβ og Gγ er ligeledes sammensat af mange medlemmer, hvilket øger heterotrimerernes strukturelle og funktionelle diversitet.
G-proteinerne interagerer med de andre messenger-genererende enzymer særligt adenylylcyclase der syntetisere cAMP ud fra ATP og phospholipase C, der hydrolyserer fosforlipider til signalmolekylerne inositol trifosfat og diacylglycerol..
Visse G-proteiner påvirker også direkte og gennem signalmolekyler ionkanalerne.
Pattedyr har fem typer af G-protein dopaminreceptorer og mennesker har yderligere en: TAAR.
Dopaminreceptorer inddeles i D1-D5 receptorer og TAAR receptorer (hTAAR1: Human trace amine-associated receptor 1), som også er en G-proteinkoblet receptor.
TAAR1 findes også næsten overalt i kroppen og er en intracellulær receptor for spor-aminer.
De første fem G-receptorer kan igen inddeles i "D1-lignende" receptorer (D1/D5) og "D2-lignende" receptorer (D2/D3/D4).
Den første gruppe, D1/D5, receptorer kobler sig til Gαs (s=stimulerende) hvorved der sker en aktivering af adenylcyklasen, et enzym der producerer cAMP.
Den anden gruppe, D2/D3/D4, kobler sig til Gαi (i= inhibitorisk), som hæmmer adenylcyklasen.
Forskning har dog vist, at de skønt D1- og D2-receptorer har modsatte virkninger på molekylært niveau, har de ofte en synergistisk virkning når mere komplekse output tages i betragtning.

Kilder: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9314669/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8066851/?fbclid=IwY2xjawMQWiZleHRuA2FlbQIxMQABHr1t5WvTOLdXWQY2oatU5U1UVN8UH1eApbX29LpylA9-jnK_cYPUH5P9xB3f_aem_hxvl2I1NiOROhoPAu2C_HQ
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK535431/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9678972/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5079267/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5023507/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9449497/
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167488914004431
https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/785704
Oversigt over loaklisering af D1 etc i hjernen
https://lsustudent.pbworks.com/w/file/fetch/136581525/dopamine.pdf
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9449497/
https://www.proteinatlas.org/ENSG00000158623-COPG2/tissue