GLP-1 effekter

GLP-1 EFFEKT PÅ INSULINRESISTENS, LDL OG FEDTVÆV.
GLP-1 produceres først og fremmest i tyndtarmen når man spiser. Dette sker efter et måltid efterhånden som maven tømmes ud i denne.
Næste produktion af GLP-1 sker så i tyktarmen, når bakterierne i mikrobiomet nedbryder resterne af måltidet, såsom fibre etc.
Desværre bliver GLP-1 hurtigt nedbrudt af enzymet dipeptidyl peptidase, men dannelsen af GLP-1 kan forlænges ved at spise fiberrig kost.
Fibrene optages af tarmmikroberne, som frigiver de kortkædede fedtsyrer, der igen stimulerer til frigivelsen af GLP-1.
I hjernen virker GLP-1 ved at påvirke de områder der har med reguleringen af sult- og energiforbrug. Det sker ved frigivelse af neurotransmittere og peptider.
I organerne og resten af kroppen, regulerer GLP-1 den glykæmiske kontrol ved at aktivere insulinsekretionen, reducere glukagonfrigivelsen, forsinke mavetømning og regulere tarmhormoner.
Når vi spiser, stiger mængden af blodsukkeret i form af glukose. Denne glukose skal ind i cellerne for at virke som energikilde.
I musklerne, hjertet og i fedtvævet findes der en transporter der hjælper med dette: GLUT4. GLUT4 transporteren skal bruge insulin for at fungere og dette dannes og udsendes af bugspytkirtlen.
Glukagon dannes i bugspytkirtlen og sendes til leveren, når blodsukkeret er lavt.
Er blodsukkeret lavt, sker en proces kaldet glukoneogenese i leveren.
Her omdannes produkter som mælkesyre til glukose.
Mælkesyre, Laktat, er et "affaldsprodukt" fra musklerne når de mangler ilt (anaerob nedbrydning af glukose) hvilket f.eks. sker ved hård træning.
Også glycerol, et fedtstof, kan omdannes til glukose når depoterne i lever og musklerne er udtømte.
Endelig kan visse aminosyrer omdannes til glukose og dette er vigtigt ved diætplanlægning og træning.
Får du ikke dit energibehov dækket, taber du ikke bare fedt, men også muskelmasse.
Derfor er det ikke en god ide at skære kulhydraterne væk.
Tab af muskelmasse er i øvrigt en af bivirkningerne ved medicin som Ozempic og Wegovy.
GLP-1 reducerer også mængden af triglycerider og lavdensitetslipoproteinkolestorol (LDL), mindsker inflammation i fedtvæv og minimerer ektopisk fedtaflejring (den viskerale fedt), hvilket fremmer den generelle metaboliske sundhed.
Næsten al vegetabilsk og animalsk fedtstof findes i form af triglycerider.
Triglycerider nedbrydes i tolvfingertarmen til frie fedtsyrer og glycerol (et alkohol der indgår i alle fedtstoffer) og føres med lymfesystemet til blodbanen, hvor det igen føres til fedtvævet i kroppen. Fedt kan ikke opløses i vand (blod), derfor bruges nogle transportstoffer kaldet lipoproteiner.
GLP-1 har vist sig at nedsætte mængden af triglycerider i blod, lever og fedtvæv.
Det er ikke undersøgt til bunds hvordan dette foregår, men det menes at hypothalamus, der er centrum for nervesignalering til fedtvæv og lever, spiller en rolle i dette.
Hypothalamus indeholder nerveceller kaldet Melanocortin-drevne neuroner, som er en del af det system der regulerer vores appetit ved at producere og frigive melanocortin, et peptid der påvirker bestemte receptorer i hjernen.
Det er især receptoren MCR4 der spiller en rolle i forbindelse med regulering af fødeindtagelse og stofskifte.
GLP-1 virker som en appetitdæmpende regulator når det påvirker receptoren MCR4.
GLP-1 påvirker også direkte triglycerid-balancen ved at reducere fedtlagre i lever og fedtvæv.
Endvidere reducerer GLP-1 triglyceridniveauet i blodet og i leveren.
Det er blevet foreslået, at GLP-1 også kan påvirke den måde fedt absorberes på i tarmen, men dette er endnu ikke undersøgt.
Kolesterol er et fedtstof (lipid) som dannes (syntetiseres) i leveren, tarmen, binyrerne og i kønsorganerne.
Det er en vigtig komponent i cellemembranen, i galden (som nedbryder fedt) og hjælper med at omsætte vitaminer som A, D og E. Desuden indgår det i dannelsen af steroid- og kønshormoner.
Det meste kolesterol dannes i kroppen, men ca 1/3 fås gennem kosten.
Kolesterolet transporteres rundt i kroppen med lipoproteiner.
Der findes fem forskellige fedttransportører, lipoproteiner, i blodet.
Alle har nok hørt om især LDL, som værende "det Lede" og HDL som værende "det Herlige" kolesterol.
Faktisk er ingen af dem selve kolesterolet, men blot transportører for dette.
LDL, lavdensitetslipoprotein, "omklamrer" kolesterolet, transporterer det rundt i blodet og ud til cellerne, hvor det hjælper til med at cellerne kan absorbere det (receptor-mediated endocytosis).
LDL har altså en nyttig funktion i kroppen.
Det som kan være problematisk er, når selve LDL'et oxideres og bliver reaktivt ved en proces kaldet lipid peroxidation. Dette sker ved angreb af frie radikaler. Oxideret LDL kan oxidere med, altså sætte sig, på karvæggene og ophobes og til sidst forårsage åreforkalkning og blodpropper.
Man mener, at dette skyldes at LDL-receptorerne i cellerne ikke kan genkende oxideret LDL.
Udover de reaktive molekyler (proteiner og fedtstoffer) i selve LDL'et, kan også de fedtstoffer de bærer rundt på oxideres og sætte sig på karvæggene.
Cellemembranerne i karvæggen og i immunsystemets makrofager indeholder receptorer beregnet til at indfange oxideret LDL.
Dette er med til at skabe åreforkalkning og inflammation.
GLP-1 og LDL.
Skønt GLP-1 produceres i tarmene, udskilles det også i nucleus tractus solitarius i hjernestammen når vi spiser, hvor det virker som en neurotransmitter der regulerer glukosebalancen og kolesterolomsætningen i hjernen.
GLP-1 fra tarmsystemet kan trænge igennem blod-hjernebarrieren, men også nå til "hjerneorganer" som epifysen.
Når GLP-1 udtrykkes i neuroner i hjernestammen, forbinder de sig til mange andre områder i hjernen, som hypothalamus, thalamus og flere andre steder.
Studier har vist, at GLP-1 (i studierne i form af agonister) sænkede indholdet af kolesterol, triglycerider og lipoproteiner som LDL og samtidig medvirkede til dæmpning af udskillelse af lipoproteiner.
Hvordan dette præcist fungerer er endnu ikke helt undersøgt.
GLP-1 og inflammationer i fedtvævet
Når vi indtager flere kalorier end godt er, svulmer fedtcellerne op. Denne tilstand giver anledning til kronisk inflammation i fedtvævet, hvilket bidrager til insulinresistens, der igen kan føre til f.eks. diabetes 2.
Det skyldes et øget antal proinflammatoriske cytokiner udsendt af makrofager og kemokiner (som tiltrækker hvide blodlegemer) hos overvægtige.
Makrofagerne ændrer niveauerne af insulinsignalmolekyler og (føromtalte) GLUT4, samt hæmmer insulinvirkningen i fedtcellerne.
GLP-1 forbedrer insulinfølsomheden og øger dermed glukoseoptagelsen i cellen. Det har også vist sig at GLP-1 øger niveauet af et protein, adiponectin, der virker antiinflammatorisk, samt at det forhindrer inflammatorisk adipokinproduktion i cellerne.
Kort sagt, fedme er forbundet med en opståen af inflammation i fedtcellerne, hvilket særlig skyldes en infiltration af immunsystemets makrofager.
Her virker GLP-1 reducerende på denne infiltration og det har direkte antiinflammatoriske virkninger på fedtcellerne og makrofagerne.
Indtagelse af mad reguleres af flere interaktioner mellem næringsstoffer, hormoner, neuropeptider og mange forskellige områder i hjernen.
Kroppen regulerer fødeindtag på to forskellige måder:
Såkaldt homøostatisk spisning sker når vi er sultne.
Ikke-homøostatisk spisning kan bedst karakteriseres som lystbetonet spisning: "Når du er sulten for sjov".
Ikke-homøostatisk spisning kan helt tilsidesætte den normale lyst vi har til mad når vi er sultne og kan føre til overspisning.
Sultbaseret spisning reguleres hovedsageligt i hjernestammen og i hypothalamus. De modtager, integrerer og formidler signaler fra særligt maven og tarmen.
Nucleus Tractus Solarii (NTS) i hjernestammen modtager signaler fra mave/tarmen om næringsindtag.
GLP-1 binder sig til GLP-1 receptorer i NTS.
Dette forstærker aktiviteten af serotonerge neuroner i denne region, hvilket fremmer følelsen af mæthed og mindsker trangen til at spise.
GLP-1 receptorerne i NTS er også forbundet med frigivelsen af glutaminat, en excitatorisk neurotransmitter der yderligere forstærker signalerne og sender dem til de højere hjernecentre.
Areal postema i hjernestammen mangler en blod/hjernebarriere og er involveret i at opdage cirkulerende signaler relateret til sult og mæthedsfornemmelse.
Aktiveringen af GLP-1 receptorer i denne region påvirker dopaminerg signalering, som kan reducere belønningen ved madindtag og bidrage til appetitundertrykkelse.
NTS og area postrema overfører derefter disse signaler til den buede kerne i hypothalamus.
Den buede kerne indeholder både appetitundertrykkende og appetitfremmende neuroner, som tilsammen regulerer den homøostatiske kontrol af spisning.
Når GLP-1 aktiverer GLP-1 receptorer i hypothalamus sker der en øget frigivelse af appetitdæmpende peptider (proopiomelanocortin) og en nedsat frigivelse af appetitfremmende petider (neuropeptid Y og agouti-relateret peptid), hvilket resulterer i i reduceret madindtag og et øget energiforbrug i cellerne.
GLP-1 påvirker også den paraventrikulære kerne og den laterale hypothalamus, som er regioner involveret i reguleringen af sult- og energihomøostase.
Dette sker ved at GLP-1 påvirker den paraventrikulære kerne til at frigive kortikotropinfrigivende hormon, oxytocin og thyrotropnfrigivende hormon, som alle reducerer fødeindtaget.
I den laterale hypothalamus hæmmer GLP-1 orexinproducerende neuroner, som er involveret i at stimulere appetitten.
Den mesolimbriske belønningsvej, som omfatter områder som det ventrale tegmentale område og nucleus accumbens, er afgørende for bearbejdning af givne stimuli, som mad eller lægemidler.
Når GLP-1 receptorer aktiveres i Det ventrale tegmentale område og i nucleus accumbens, resulterer det i nedsat dopaminfrigivelse, hvilket mindsker den givende fornemmelse der typisk er forbundet med mad- og stofmisbrug.
Denne reducering i belønningsrespons mindsker motivationen til at indtage kalorierige velsmagende fødevarer.
GLP-1's virkning i det mesolimbriske område kan også påvirke serotoninniveauer, som er yderligere forbundet med humør og mæthedsfornemmelse.
Denne brede neurotransmitermodulation bidrager til deres samlede effekt ved at reducere belønningsdrevet adfærd og lystbetonet spisning.
Mæthedssignalering
Mæthedssignalering spiller en afgørende rolle i reguleringen af ​​sult.
Leptin er et hormon, der primært produceres af fedtvæv, og som virker på hypothalamus for at reducere appetitten og øge energiforbruget. Mæthedssignaler fra tarmen og andre perifere væv kan øge leptinfølsomheden i hypothalamus, hvilket betyder, at hjernen reagerer mere effektivt på leptin og fremmer mæthedsfornemmelsen.
GLP-1 forstærker leptinsignalering ved at reducere leptinresistens, hvilket øger leptins effektivitet i at undertrykke appetitten.
REGULERING AF TARMHORMONER
Særligt tre hormoner spiller en betydelig rolle i reguleringen af appetit og fordøjelse:
Ghrelin, peptid YY og cholecystokinin.
GLP-1 signalering modulerer udskillelsen af disse gastrointestinale hormoner og forstærker deres virkning på mæthedsfornemmelsen.
GHRELIN er kendt som "sulthormonet", fordi det stimulerer appetitten, øger fødeindtaget og fremmer fedtlagring.
Det produceres og udskilles primært af maven når den er tom.
GLP-1 sænker ghrelinniveauerne.
Peptid YY der produceres i tynd- og tyktarme og Cholecystokinin der produceres i tyndtarmen, frigives begge som en reaktion på fødeindtag og fungerer som potente mæthedssignaler.
PEPTID YY fungerer som et perifert hormon, der signalerer mæthedsfornemmelse ved at bremse maveudtømning og reducere appetitten.
CHOLECYSTOKININ fungerer også som et perifert hormon, der fremmer fordøjelsen og hæmmer yderligere fødeindtagelse ved at fremkalde en følelse af mæthed.
Det antages at GLP-1 forstærker frigivelsen og effekten af peptid YY og cholecystokinin hvilket forstærker deres appetithæmmende virkninger.
FORSINKET MAVEUDTØMNING
Mæthedssignaler produceres ved aktivering af gastriske mekanoreceptorer når maven er udspilet.
Disse signaler videresendes derefter til nucleu tractus solitarius i hjernestammen via vagusnerverne.
Størrelsen af maveudspiling grundet fødeindtag påvirkes dels af hastigheden af maveudtømningen og mave motiliteten (bevægelsen), som reduceres markant med forhøjelsen af GLP-1 i blodet.
Ved at bremse mavetømning og mavesyresekretion forlænger GLP-1 mæthedsfornemmelsen og giver altså nedsat sult og fødeindtag.
GLUKOSEMETABOLISME, LIPIDFORDELE OG ANTIINFLAMMATORISKE VIRKNINGER.
GLP-1 forbedrer den glukoseafhængige insulinsekretion fra bugspytkirtlen, hvilket hjælper med at sænke blodsukkerniveauet og forbedrer den glykæmiske kontrol
Desuden hæmmer GLP-1 frigivelsen af glukagon, hvilket reducerer leverens glukoseproduktion og bidrager til lavere fasteglukoseniveauer.
Stabile glukoseniveauer minimerer sultsignaler til hjernen.
GLP-1 forbedrer også lipidprofiler ved at reducere triglycerider og lavdensitetslipopoproteinkolesorolniveauer.
Både den forbedrede glykæmiske kontrol og lipidmetabolismen fører til bedre mobilisering og udnyttelse af fedtdepoter til energi, hvilket reducerer sandsynligheden for overskydende fedtophobning.
GLP-1 øger også termogenesen (varmeproduktion i kroppen), hvilket også fører til et højere energiforbrug.
Udover deres virkning på lipidprofiler, forbedrer GLP-1 fedtvævet funktion ved at reducere inflammation.
Kronisk inflammation i fedtvæv er et almindeligt træk ved fedme, hvilket bidrager til insulinresistens og metabolisk dysfunktion.
Sundere fedtvæv er bedre til at lagre og frigive fedtstoffer på oassende vis, hvilket reducerer ektopisk (fejlplaceret) fedtaflejring og fremmer vægttab.
GLP-1 kan også fremme omfordelingen af fedt fra viskeralt til subkutant fedt.
Viskeralt fedt er mere skadeligt og metabolsk aktivt og bidrager til mange tilstande såsom diabetes 2 og hjerte-karsygdomme.