Hippocampus

HIPPOCAMPUS.
INDLEDNING.
"Konceptet med kortikale kort spiller en central rolle i vores forståelse af kortikal funktion. Mange, hvis ikke alle, kortikale områder er organiseret i henhold til en slags kort, og denne kendsgerning, sammen med ideen om, at hippocampus indeholder et "kognitivt kort",
fører naturligt til ideen om, at hippocampus kan have en kortlignende organisation..
..Eksistensen af et sådant hippocampuskort ville være vigtigt for at forstå funktionen af denne vigtige struktur, fordi viden om, hvad der er repræsenteret på kortet, og hvordan denne repræsentation er arrangeret, ville sætte begrænsninger på, hvilke beregninger hippocampus kunne udføre. Uanset hvilken ordning et hippocampuskort måtte have, involverer selve ideen om et kort en viden om det grundlæggende intrakortikale kredsløb og den topologiske ordning af dette kredsløb".
(PMCID: PMC356989. PMID: 14983048 ).
Hippocampale netværksoperationer, der understøtter rumlig navigation og deklarativ hukommelse, fortolkes traditionelt i en ramme, hvor hvert hippocampus-område, såsom dentate gyros, CA3 og CA1, består af homogene populationer af funktionelt ækvivalente hovedneuroner.
Deklarativ hukommelse er den bevidste, langsigtede erindring af fakta og begivenheder, også kendt som eksplicit hukommelse. Det involverer bevidst genkaldelse af information, såsom at huske, hvad du spiste til morgenmad (episodisk hukommelse) eller at vide, at Paris er Frankrigs hovedstad (semantisk hukommelse). Dette står i kontrast til ikke-deklarativ (eller procedurel) hukommelse, som er ubevidst og udtrykkes gennem præstationer, som f.eks. at cykle.
Den traditionelle opfattelse af, hvorledes den hippocampale mnemoniske processering ofte er blevet fortolket indenfor rammerne af tilfældige synaptiske forbindelser mellem store homogene populationer af primære neuroner i hvert hippocamus-område, begrænser dog forståelsen af, hvordan et enkelt kredsløb pålideligt kan behandle og lagre minder erhvervet under helt forskellige læringsbetingelser.
For eksempel, indenfor domænerne rumlig og episodisk hukommelse, understøtter det hippocampale kredsløb primært rumlig (fx målrettet), tidsmæssig associativ (fx sporfrygt), eller kontekstuel (fx kontekstuel frygt) læring, hvor enhver form for læring er forbundet med forskellig kodnings-, hentnings-, og konsolideringstilstande og afhængig af en varierende grad af tilgængelig ekstrinsisk (sensorisk) og intrinsisk (intrahippocampal) information.
Det er vanskeligt at forstå, hvordan det hippocampale kredsløb der består af homogene populationer af hovedceller, kan omkonfigureres efter behov for at understøtte så forskellige hukommelsesprocesser og hvordan læringsrelateret ny information lagres, samtidig med at gammel information bevares.
Der er efterhånden øget evidens for, at den hippocampale kredsløbsarkitektur i princippet tillader flere parallelle kredsløb til at udføre disse mangeartede mnemoniske operationer og at hippocampus består af heterogene hovedneuron-populationer, der udgør forskellige, ikke-ensartede parallelle kredsløbsmodeller.
Disse er uafhængigt kontrollerede og påvirker forskellige adfærdsmønstre, hvilket forbedrer den beregningsmæssige fleksibilitet og kapacitet i hippocampus-kredsløbet.
Derfor er synspunktet på den hippocampale funktion i dag, at hippocampus består af heterogene hovedneuron-populationer, der udgør forskellige, ikke-ensartede parallelle kredsløbsmodeller.
Disse er uafhængigt kontrollerede og påvirker forskellige adfærdsmønstre, hvilket forbedrer den beregningsmæssige fleksibilitet og kapacitet i hippocampus-kredsløbet.
(Uddrag fra Nat Neurosci. 2018 April ; 21(4): 484–493 doi:10.1038/s41593-018-0118-0.)
SIGNALBANER I HIPPOCAMPUS.
Hippocampus har to "hippicampi" der sidder i hver sin side af tindingelappen.
Sammen med dentata gyros og subiculum danner den dermed den hippocampale formation i det limbiske system.
Hippocampus' funktion er forbundet med hukommelse, følelser og motivation.
Den deltager i dannelsen af nye minder, især episodiske minder, og overfører information fra korttids- til langtidshukommelsen.
Hippocampus er også vigtig for indlæring af nye færdigheder og sanseindtryk.
En del af hippocampus har form som et sæt horn, en kurve. Denne kurve benævnes cornu ammonis (CA) og opdeles i underenhederne CA1-CA4.
Den største population af neuroner i hippocampus er de store excitatoriske pyramideneuroner. Disse fungerer som væsentligste outputneuroner, særligt i CA1, men også i CA2 og CA3 regionerne.
De GABAerge interneuroner i hippocampus er divergente og opdeles efter deres molekylære egenskaber, lokalisering af målneuroner og hvor på pyramideneuronerne de projicerer til.
Eksempler på disse kan være:
Basketneuroner der synapserer på somaet og de nærtliggende dendritter på pyramideneuronerne.
Bistratificerede neuroner der projicerer til specifikke lag af pyramideneuroner og neurogliaforme neuroner (NGFC'er) der i CA1 projicerer internt til distale dendritter på CA1 pyramideneuroner, men også krydser den hippocampale kløft til dentate gyros.
Hovedgrænsefladen mellem neocortex og hippocampus er Enthorhinale Cortex (EC).
Her behandles sensorisk information der sendes til hippocampus og EC er central for hukommelse, navigation (spatial hukommelse), tidsopfattelse og læring.
Den enthorhinale cortex transmitterer hovedsageligt til dentate gyros i hippocampus der fungerer som et filter mellem denne og hippocampus.
Dentate gyros er lokaliseret mellem EC og hippocampus' CA3-område.
Det hippocampale kredsløb består af tre store underfelter og det trisynaptiske kredsløb:
Område CA1 og CA3 der primært indeholder pryamideneuroner og dentate gyros, hvor den primære neurontype er granulaneuroner.
Det trisynaptiske kredsløb er sammensat af tre sekventielle glutamaterge synapser:
Aksoner fra neuroner i den entorhinale cortex projicerer til de ydre to tredjedele af dentate gyros molekylære lag indeholdende dendritter fra granulaneuroner.
Granulaneuronernes aksoner er umyeliniserede og har små gevækster (boutoner) langs aksonet der gør dem mos-lignende. Dette har givet dem navnet mosfibre.
Disse granulaneuroner projicerer til glutamaterge excitatoriske mos-neuroner i inderste dentate gyros (hilus) og til CA3 regionen.
Mos-neuronerne i hilus kaldes således, fordi de er dækket af granulaneuronets moslignende aksoner.
De granulaneuroner der ikke projicerer til hilus, synapserer med pyramideneuroner i CA3, der også synapserer med dendritter fra CA1-regionen.
Projektioner fra CA3 til Ca1 benævnes Schaffer kollateraler.
Hippocampus er et godt sted at studere LTP på grund af dets tætpakkede og skarpt definerede lag af neuroner.
Den mest undersøgte form for LTP er set i CA1-regionen og forekommer ved synapser der ender på dendritiske spinea på glutamaterge neuroner.
Hippocampus modtager i øvrigt dopaminerge input fra både substantia negra og det ventrale tegmentale område og både D1R-type og D2R-type receptorer findes der.
Det er ligeledes påvist, at aktivering af NMDAR påvirker ekstracellulær dopaminkoncentration og metabolisme i hippocampus.
Dette vil blive behandlet i et selvstændigt afsnit om dopamin.
Excitatoriske granula-neuroner i dentate gyros udviser lave baseline fyringsrater og er genstand for en stærk "feed forward" hæmning, hvor et aktiveret granulaneuron exciterer et hæmmende interneuron, der herefter sender et hæmmende signal tilbage til granulaneuronet, hvilket udligner noget af dets excitation.
Dette øger præcisionen af neuronets respons og reducerer det midlertidige tidsvindue for affyring. Samtidig filtrerer det unødvendige signaler bort.
Denne frekvensafhængige facilitering er mest udtalt ved granulaneuronernes aksone forbindelser til de glutamaterge hilære mos-neuroner.
De hilære mosneuroner projicerer tilbage til granulaneuroner og interneuroner og danner hermed en feedback-løkke.
Granulaneuroner i dentate gyros modtager input fra enthorhinale cortex og projicerer til CA3 pyramideneuroner, hvor de udfører mønsterseparation ved at transformere overlappende input til distinkte neurale repræsentationer, hvilket letter nøjagtig hukommelseskodning og diskrimination.
Granulaneuronernes sparsomme fyring og lave interregionale konnektivitet understøtter distribueret kodning, der minimerer overlapning mellem aktivitetsmønstre.
Synaptisk plasticitet i granulaceller inkluderer LTP og LTD ved mosfibersynapser, afhængigt af NMDA-receptoraktivering og calciuminflux.
Ændringer i intrinsisk excitabilitet og neuromodulatorisk regulering af acetylcholin og serotonin modulerer granulaneuron-output og plasticitet.
Erfaringsafhængig strukturel og funktionel plasticitet observeres hvor miljøfaktorer som motion og læring forbedrer granulaneuron-replikation og overlevelse.
Dannelse af nye neuroner, neurogenese, er ikke en normal foreteelse i hjernen hos voksne individer.
I dentate gyros tilføjes kontinuerligt nye granulaneuroner, som udviser forbigående perioder med øget excitabilitet og synaptisk plasticitet, hvilket letter deres integration i eksisterende kredsløb og understøtter læring, hukommelse og mønsterseparation.
Nygenererede granulaneuroner er funktionelt forskellige fra modne granulaneuroner, med større plasticitet og en højere tærskel for langsigtet potensering.
Det er blevet foreslået, at dentate gyros funktion kan forstås i en kontekst af Hebbiansk association og konkurrence (Om Hebbiansk plasticitet, se afsnit 13):
De hilære mosneuroner hjælper de dentate granulaneuroner med at genkende indkommende enthorhinale aktivitetsmønstre (Hebbisk association), hvorefter mønstre der konsekvent og gentagne gange præsenteres for dentate gyros passerer igennem, mens tilfældige, mere forbigående , mønstre blokeres i en ikke-associativ Hebbiansk konkurrence:
Ikke-associativ Hebbiansk konkurrence er en proces der ikke direkte afhænger af co-aktiveringen af det præsynaptiske og det postsynaptiske neuron.
I en ikke-associativ konkurrence kan styrkelsen af en enkelt synapse føre til svækkelsen eller depression af andre synapser på det samme neuron, f.eks. gennem heterosynaptisk plasticitet eller konkurrence mellem input.
Ved denne konkurrence sker der en omfordeling af synaptiske ressourcer.
Når en synapse styrkes, skal en anden svækkes for at opretholde en balance, som det ses, når forstørrelsen af nogle spinea fører til krympning eller tab af andre spinea på det samme neuron.
Ikke-Hebbisk konkurrence kan styrke eller svække forbindelser baseret på faktorer udover den Hebbisk afhængige direkte samtidige affyring af et specifikt præ- og postsynaptisk neuronpar.
Hermed kan den samlede synaptiske styrke reguleres og der kan opretholdes en stabilitet i det neurale kredsløb, ved f.eks. at bevare en fast mængde synaptiske ressourcer pr. enhed af den dendritiske gren.
Input fra den entorhinale cortex "sorteres" altså i den dentate gyros før de transmitteres videre til CA3 området og det dentate-hilære kompleks spiller således rollen som en "mønstereksluderer", og ikke en "mønsterfuldender".
CA3.
De to største input til CA3-regionen er direkte input fra entorhinale cortex og via mosfibre fra dentate gyros.
Granulaneuronerne i dentate gyros projicerer via excitatoriske aksoner, de føromtalte mosfibre, til dendritterne på pyramideneuronerne i CA3.
Dette er hovednøglen i det hippocampale trisynaptiske kredsløb, hvor input fra entorhinale cortex projicerer til den dentate gyros, som derefter projicerer til CA3, der så endelig projicerer til CA1.
I CA3-regionen exciterer pyramideneuronerne andre pyramideneuroner og interneuroner.
Aksonerne fra CA3-pyramideneuroner breder sig over det meste af regionen og danner et associativt netværk.
Synapser mellem par af pyramideneuroner involverer et eller få frigivelsessteder og er svagere end forbindelser lavet af mosfibre på CA3-pyramideceller.
Synapser med interneuroner er ret effektive, da de er nødvendige for at kontrollere ukontrolleret excitation.
Der eksisterer en reciprok forbindelse mellem CA3 og den dentate gyros, da CA3 også projicerer tilbage til de hæmmende interneuroner i dentate hilus, og enkelte gange ses excitatoriske projektioner til mosneuroner.
Denne reciprokke interaktion er vigtig for funktioner som mønster-adskillelse og mønster-udfyldelse.
Det er blevet foreslået, at den entorhinale cortex og dentate gyros ikke er de eneste store ydre inputveje til hippocampus og at det trisynaptiske kredsløb muligvis ikke er den eneste måde hvorpå information kan behandles i hippocampus.
Dette fordi, at CA3-området modtager input fra mange forskellige kilder og derfor lige så vel kan betragtes som et indgangspunkt til hippocampus som EC og DG.
Aksonet i CA3-pyramideneuronerne er rettet mod forskellige neuron-typer og har kommissurable fremspring der muliggør kommunikation på tværs af neuronforbindelser.
Dette tilsammen gør det i stand til at sende information til meget mere af hippocampus end de dentate granulaneuroner kan.
Dermed kan CA3 være et indgangspunkt der modtager information som skal "udsendes", hvorimod dentate gyros kan være et indgangspunkt der modtager information med mere selektivt behov for hippocampal bearbejdning.
Som nævnt, projicerer granulaneuronerne i dentate gyros via mosfibre til CA3 pyramideneuronerne.
Mosfiberaksonerne har gigantiske synapser bestående af præsynaptiske boutoner (udvækster) med op til 45 frigivelsessteder, der er målrettet mod massive spinea på CA3-pyramideneuronet.
Udover digitale ("alt eller intet") aktionspotentialer, transmitterer mosfibrene særligt graduerede analoge lavtærskel-potentialer.
Dette er kraftige signaler som fremkalder sub-tærskelresponser, med store excitatoriske postsynaptiske potentialer (EPSC'er) og store excitatoriske postsynaptiske potentialer (EPSP'er) der er meget større end typiske synaptiske begivenheder i hjernen.
Gentagen parring af en CA3-CA3 tilbagevendende synaptisk respons med en efterfølgende subtærskel mosfiber-respons inducerer langsigtet potensering (LTP) ved CA3 tilbagevendende synapser.
Vender man denne timing af input, resulterer det i en langvarig depression (LTD).
Excitatoriske input fra mosfibrene resulterer i en ganske stærk påvirkning (og dermed en langtidspotentiering):
Et passiv ført subtærskel "kæmpe" excitatorisk postsynaptisk potentiale (EPSP) fra mosfiber-input'et bevæger sig langs CA3-pyramideneuroenets dendrit.
Dette "primer" synapsen og medfører en subtærskel-depolarisering.
Denne depolarisering er nok til at udløse den spændingsafhængige Mg2+-blokering af NMDAR'en på andre co-aktive CA3 tilbagevendende synapser.
Den efterfølgende aktivering af disse NMDAR'er, som er både spændingsafhængige og ligand-styrede, leder til et Ca2+ influx og trigger de underliggende cellulære ændringer der ligger til grund for LTP.
Den resulterende NMDAR-spike genererer en ovenliggende depolarisering der bidrager til synaptisk plasticitet i neurale netværk impliceret i hukommelse.
Vende man denne timing om, således at mosfiber-inputtet ankommer efter den tilbagevendende CA3 synapseaktivitet, resulterer dette i en LTD.
Det er en generel opfattelse at individuelle synapser er svage og at der skal integreres snesevis eller hundredevis af input for at aktivere et neuron.
Der findes dog såkaldte "detonatorsynapser" i hjernen, hvor et præsynaptisk neuron affyrer et enkelt aktiverende signal eller aktionspotentiale, hvilket resulterer i en affyring i det postsynaptiske neuron.
Synapsen på mosfiberaksonet kan opføre sig som en betinget "detonator", der udløser en stor mængde glutamat hvilket resulterer i et aktionspotential i CA3 neuronet.
For at dette kan ske, kræves visse betingelser opfyldt.
Individuelle mosfiber-aktionspotentialer når sjældent affyringstærsklen.
Derimod kan en kombination af digitale og analoge signaler fra mosfibrene, som et "tog" af gentagne højfrekvente signaler, øge ESPC-styrken (amplituden) mange gange.
Betinget respons er, når en synapse ikke ved enhver stimulering affyrer et stærkt output, men i stedet kræver et mønster af højfrekvent stimulering for affyring af et aktionspotential.
Denne betingede egenskab er relateret til korttids-facilitering, hvor den synaptiske respons øges ved gentagen højfrekvent stimulering.
En anden betingelse der skal være opfyldt, er tilstedeværelsen og aktiveringen af kainat-receptorer (KAR'er).
KAR er en af de tre ionotrope glutamatreceptorer (de to andre er AMPAR og NMDAR).
Kainat-receptorer medvirker som betingede signal-forstærkere både på det præ- og postsynaptiske neuron.
KAR'er på mosfibrene (der er autoreceptorer da de sidder på den præsynaptiske neuronterminal), anvender frekvensafhængig forstærkning, da de aktiveres ved glutamat der er udløst af de højfrekvente mønstre i aksonet. De medvirker derfor til yderligere udløsning af glutamat og en forstærkning af signalet.
De postsynaptiske KAR'er findes på CA3neuronernes dendritter og åbner som en respons på det specifikke signal.
Dette forstærker den postsynaptiske depolarisering og medvirker til at mosfiberets input mere effektivt trigger et aktionspotential i CA3-neuronet, hvorved synapsen bliver en mere potent detonator, specielt under aktivitetsudbruddende.
Den ovennævnte KAR-aktivitet faciliterer induktionen af en forbunden LTP i mosfiber-CA3 synapsen.
"Tilbagevendende" (recurrent) kollaterale aksoner på CA3-neuronerne forgrener sig (danner kollateraler) og danner forbindelser til mange andre neuroner, både lokalt (tibagevendende) og på tværs af fjerne områder i CA3, med forbindelses-sandsynligheder der er relativt ensartede og ofte beskrevet som tilfældige eller følgende en tilfældig graf-model.
Denne arkitektur gør det muligt at kontakte både nærliggende og fjerntliggende mål med lignende sandsynlighed, hvilket understøtter i både integrationen og segregeringen af information der er nødvendig for hukommelsesbehandling.
Det tilbagevendende CA3-netværk muliggør lagring og hentning af minder gennem mønsterfuldførelse, hvor hentning af hele hukommelsesmønstre sker ud fra delvise signaler, som fx sanseindtryk.
Dette opnås ved netværkets evne til at genaktivere ensembler af neuroner via den tilbagevendende excitation, understøttet af Hebbiansk synaptisk plasticitet ved CA3-CA3 synapser.
En stor del af CA3-neuronerne danner disse tilbagevendende kollateraler, mens andre synapserer via Schaffer-kollateralerne til CA1-regionen.
CA1
Skønt størstedelen af neuroner i både CA1 og CA3 er pyramideneuroner, adskiller strukturen af netværk sig.
I CA3 består det hovedsageligt af stærkt tilbagevendende netværk, mens det i CA1 stort set er parallelt organiseret, hvor forskellige strømme af information bliver behandlet på samme tid, både i anatomisk og funktionelt forskellige underkredsløb, eller i simple feed-forward netværk, der blot består af input til output uden cyklus eller løkker og hvor data ikke deltager i en feedback til tidligere stadier.
CA1 er sidste led i det trisynaptiske kredsløb:
Dentate gyros modtager sit primære input fra entorhinale cortex via den såkaldte perforante bane.
Granulaneuronerne i dentate gyros projicerer via mosfibrene til CA3, hvor kollaterale aksoner, Schaffer-kollateralerne, leverer det primære input til CA1.
Men der ses også direkte projektioner fra entorhinale cortex (EC) til CA1, således at der er to parallelle veje fra EC: Direkte projektioner fra EC-CA1 og indirekte: EC-dentate gyros-CA1.
Det er primært neuroner i den laterale EC (LEC) og den mediale EC (MEC) der projicerer til CA1.
Aksonerne fra MEC i entorhinale cortex synapserer ved de distale dendritiske dele af CA1-neuronerne , hvor projektionerne fra Schaffer-kollateralerne fra CA3 synapserer ved de proximale dendritiske dele af de samme CA1-neuroner.
(Der er primært to excitable domæner på et neuron, hvor det proximale er det initiale akson-segment, mens det forholdsvis distale er ved Ranvier-knuden.
Det initiale akson-segment er udgangspunktet for aktionspotentialer)
Pyramideneuroner i laterale EC projicerer primært til de ydre lag af CA1-pyramideneuroner, hvor de kan inducere lokale dendritiske spikes (ikke-lineære forstærkede elektriske signaler= aktionspotentialer) og modulere excitations-hæmningsdynamik i CA1:
Dendritiske spikes kan forstærke subtærskel synaptisk depolarisering og dermed øge neuronets output.
Ved at tilføje et lag af lokal aktiv behandling, tillader det neuronet at udføre komplekse beregninger.
Dendritiske spikes spiller også en rolle i synaptisk plasticitet gennem Ca2+-influx, NMDAR aktivering etc. (se evt afsnit 13).
Udløsningen af de dentritiske spikes moduleres af lokale interneuroner, som VIP- og CCK-interneuroner.
Visse interneuroner rekrutteres for at disinhibere andre interneuroner (fx VIP) og derved muliggøre de dendritiske spikes, mens andre (fx CCK) medvirker til reguleringen ved at undertrykke de dendritiske spikes.
Der opnås således en fin balance, hvilket er vigtig i forbindelse med en effektiv behandling af ny information og såkaldt mnemonisk processering (læring ved hjælp af associationer).
Man kan sige, at LEC formidler multisensorisk information til CA1 og bidrager til episodisk hukommelsesbehandling.
Det er påvist at LEC-neuroner koder for:
Lugte.
Objektnyhed (Dette at der udvises større interesse for nye ting end for tidligere oplevede).
Objekt-sted associationer (kognitive links mellem et objekt og dets fysiske lokation: Hjælper med at huske hvor vi oplevede noget (= En vigtig del af episodisk hukommelse).
Kontekstuel fremtræden (salience. Vigtigheden af betydningen af et stykke information, et koncept, eller en enhed der er bestemt dets omgivende kontekst, i stedet for dets egne indbyggede betydning).
Temporal struktur (Evnen til at behandle og forvente begivenheder ud fra deres timing, hvilket er vigtig for opmærksomhed og perception).
Signal (cue)-belønningsassociationer (Det mentale link mellem signaler i det omgivende miljø og belønninger (Pavlov)).
LEC projicerer glutamaterge og GABAerge signaler til CA1, hvor disse projektioner spiller en rolle i associativ kontekstafhængig læring.
MEC-neuroner, særligt fra lag III, projicerer direkte til den proximale del af CA1, via den såkaldte temporoammoniske signalsti, hvor LEC projicerer til den distale del af CA1.
Også de dybere lag af MEC projicerer direkte til CA1 pyramideneuroner og interneuroner.
MEC-CA1 projektioner er essentielle for rumlig hukommelse, tidsafhængig kodning, og præcisering af stedneuron affyring.
MEC projektioner modulerer endvidere CA1 hukommelses-"genafspilning" og er involveret i hukommelses-konsolidering.
Stedspecifik affyring i hippocampus bestemmes af sti-integrationsbaserede (baseret på bevægelser, ikke det ydre miljø) rumlige repræsentationer i gitter-neuron-netværket i den mediale entorhinale cortex.
Output fra dette netværk føres direkte til CA1 i hippocampus via projektioner fra primære neuroner i lag III, men også indirekte via aksoner fra lag II til dentate gyros og CA3.
Rumnavigation afhænger af et udbredt hippocampalt og parahippocampalt neuralt netværk der inkluderer stedneuroner (place cells), hovedretningsneuroner og gitterneuroner (grid cells).
Rumlig (spatial) information formidles fra entorhinale gitterneuroner til stedneuroner i hippocampus.
I hvert delfelt af hippocampusregionen modtager stedmodulerede neuroner direkte input fra projektionsneuroner i de overfladiske lag af MEC:
Aksoner fra lag II neuroner ender i dentate gyros og CA3, mens aksoner fra lag III ender i CA1 og subiculum.
Væsentligste rumlige (spatiale) MEC-CA1 projektioner er fra gitterneuroner, men også andre neuroner i MEC, som grænseneuroner, hovedretnings-neuroner og ikke-spatiale neuroner projicerer til CA1.
Gitterneuroner kan beskrives som et kognitivt positioneringssystem, hvor neuronerne affyrer når et individ passerer bestemte punkter i det miljø de befinder sig i.
Deres aktionspotentialer danner tilsammen et kinaskak-lignende mentalt gitter over individets omgivelser. Dette gitter er organiseret langs tre gitterakser, uanset individets hastighed og retning og består af ligesidede trekanter i et sekskantet mønster.
Gitterneuroner findes i den dorsocaudale (nederste, bagerste) del af MEC (dMEC), hvor lag II indeholder den største tæthed af rene gitterneuroner, som affyrer lige meget uanset retningen individet bevæger sig i en gitterplacering.
Gitterneuroner fra dybere lag er blandet med konjunktive (sammenkoblede) neuroner og neuroner med hovedretning (Dvs: I lag II, V og VI er der neuroner med et gitterlignende mønster der kun affyrer, når individet vender i en bestemt retning).
Gitterneuronaktivitet kræver ikke visuel input, da gittermønstre forbliver uændrede, når alle lys i et miljø er slukket. Men når visuelle signaler er til stede, udøver de stærk kontrol over gitternes justering: Rotation af et signalerkort på væggen af ​​en cylinder får neurale gittermønstre til at rotere med samme mængde.
Gittermønstre vises ved et individs første indtræden i et nyt miljø og forbliver derefter normalt stabile. Når et individ flyttes til et helt andet miljø, opretholder gittercellerne deres gitterafstand, og gitterne i nabocellerne opretholder deres relative forskydninger.
Stedneuroner.
Stedneuroner (stedceller), er pyramideneuroner i hippocampus der bliver aktive når et individ ankommer til et bestemt sted i dets miljø, eller udsættes for andre stimuli som visuelle, olfaktoriske eller vestibulære, på en bestemt lokation.
Gennem et kollektivt samarbejde danner stedneuroner en kognitiv repræsentation af en bestemt lokation i rummet, eller et kontekstuelt betinget stimuli: Et kognitivt kort.
(I dag bruges termen et "kognitivt kort" ikke bare til at repræsentere et fysisk "indre kort", men anvendes indenfor mange discipliner som et begreb der beskriver en mental repræsentation eller model).
Sammenfattende kan man altså sige, at stedneuroner i CA1 afspejler integrationen af et konvergent (samlende) input fra entorhinale gitterneuroner, hvis affyringssteder danner regelmæssigt fordelte, gentagne gitterlignende mønstre, der hver især dækker hele det miljø som dyret udforsker.
Afstanden mellem gitterfelterne øges topografisk langs den dorsoventrale akse af MEC.
Schaffer kollaterationer CA3 til CA1.
Schaffer kollateralerne (Kollateraler = "sidegrene", udløbere, på et akson) er projektioner fra CA3 til pyramideneuronerne i CA1.
De er en del af det trisynaptiske kredsløb (se ovenfor) og Papez-kredsløbet.
Papez-kredsløbet er et kortikalt kredsløb der begynder og slutter i hippocampus.
Det vil blive behandlet i et selvstændigt afsnit.
Schaffer-kollaterationen synes ikke at spille en væsentlig rolle i dannelsen af den faktiske hukommelse, men det er tydeligt at Schaffer-kollateraler hjælper den aktivitetsafhængige plasticitet og de informationsprocesser der altid ændres i løbet af hukommelsesudviklingen i hippocampus.
Som udtrykt af Dr. Patrick K. Stanton: "Schaffer-kollateralen er orkestrets dirigent, men ikke det faktiske instrument der spiller musikken". (Wiki).
Schaffer kollateral-aksoner udvikler excitatoriske synapser, der er spredt over de dendritiske udløbere på CA1-pyramideneuronerne.
Neurale kredsløb er styret af et komplekst samspil mellem excitatoriske og inhibitoriske neuroner. Dette er substratet for informationsbehandling i hjernen og organiseringen af synaptisk forbindelse i det neurale netværk og er en vigtig faktor for kredsløbsfunktionen.
Schaffer-kollateraler projicerer både til excitatoriske og inhibitoriske neuroner i CA1.
Ca1 excitatoriske pyramideneuroner og inhibitoriske parvalbumin-positive interneuroner der innerveres af de samme Shaffer-kollateral-input følger forskellige konnektivitetsregler.
(Parvalbumin interneuroner er hurtig-affyrende GABAerge neuroner).
Den synaptiske forbindelse af Schaffer-kollaterationerne (SC) i Ca1 er ikke tilfældig, men selektivt organiseret og er en hjørnesten i hukommelseskodning, rumlig navigation og informationsbehandling.
I stedet for at være tilfældig, er denne forbindelse rumligt struktureret og udviser topografisk, laminar og underlagsspecifik organisering.
Funktionelle og anatomiske undersøgelser viser, at CA3-axoner (Schaffer-kollateraler) innerverer CA1-neuroner på en måde, der bevarer naboforhold og understøtter parallelle informationsbehandlings-kanaler. Denne rumlige struktur forfines yderligere af forskelle i forbindelsesregler for excitatoriske og inhibitoriske neuroner, udviklingstiming og synaptiske plasticitetsmekanismer.
Forståelse af disse mønstre er afgørende for at forstå, hvordan hippocampus understøtter læring og hukommelse.
Neuroner i CA1.
Det somatiske lag, nævnt nedenfor, referer til stratum pyramidale, som er et lag i hippocampus der indeholder pyramideneuronernes soma'er, cellekroppe.
Det somatiske lag inddeles i det dybe og det overfladiske lag af pyramideneuroner.
Den del af det somatiske lag der er beliggende i CA1, er afgørende vigtigt for hukommelse og rumlig navigation og modtager innerveringer fra både den mediale entorhinale cortex, den laterale entorhinale cortex og Schaffer kollateralerne.
Somaet fungerer som et centralt relæ, hvor disse signaler integreres for at danne et output.
Der er en signifikant funktionel og morfologisk heterogenitet mellem det dybere og det overfladiske lag af pyramideneuronerne i CA1.
De dybe neuroner er mere tilbøjelige til at danne "stedneuroner" der er stærkt forbundne med kendetegn i landskabet, mens de overfladiske neuroner menes at have en større rolle i behandlingen af ikke-rumlig information.
Da pyramideneuronerne (CA1PN) i CA1 udviser en betydelig heterogenitet, understøtter dette ideen om tilstedeværelsen af ikke-ensartede parallelle kredsløbsmodeller.
Der findes en klar morfologisk opdeling mellem dybe og overfladiske CA1PN langs den radiale akse (vinkelret på CA1PN-laget).
Overfladiske og dybe CA1PN adskiller sig i molekylære, strukturelle og fysiologiske egenskaber, såvel som i konnektivitet.
De overfladiske CA1PN er karakteriserede ved en høj ekspression af neurokemiske markører som calbindin-D28k og zink.
Calbindin-D28k binder sig til calcium i cellen og virker som en buffer for calciumniveauer i cellen.
Det har desuden en funktion i dannelse af LTP og hippocampusafhængig læring, idet individer uden calbindin udviser mangler i forhold til disse funktioner.
Zink fungerer som en neuromodulator når det udløses fra synaptiske vesikler på excitatoriske neuroner og påvirker de omgivende neuroners aktivitet.
Det kan øge raten af spontan affyring og raten af fremkaldte aktionspotentialer ved at hæmme spændingsafhængige kalium-kanaler.
Gennem dets interaktion med NR2B NMDAR'er kan det medvirke til at øge LPT.
I forhold til de dybere lag af CA1PN udviser neuronerne i de overfladiske lag af CA1 et stærkere depolariseret somatisk hvilepotentiale (Vrest) under hyperpolariserende strømpulser.
Vrest er et depolariseret somatisk hvilemembranpotentiale, en tilstand hvor cellens indre bliver mindre negativ, tæt på nul.
Dette sker når hvilemembranpotentialet er mindre negativt end det typiske hvilepotentiale, som er ca. -60 til -70 mV, eller bevæger sig henimod positive værdier, hvilket ofte er forårsaget af et influx af positive ioner.
Overfladiske CA1PN udviser desuden en større somatisk H-strøm, der medierer et depolariserende "dyk" under hyperpolariserende strømpulse.
H-strøm referer til den hyperpolarisations-aktiverede strøm (Ih), som er en indadgående kationstrøm i neuroner der aktiveres af et negativt (hyperpolariseret) membranpotentiale.
Den spiller en afgørende rolle i reguleringen af neural rytme, excitabilitet og synaptisk funktion og påvirker ofte genereringen af rytmisk aktivitet.
Strømmen genereres af specifikke ionkanaler kaldet hyperpolarisationsaktiverede cykliske nukleotidstyrede kanaler (HCN).
H-strøm er en vigtig regulator af dendritisk excitabilitet og synaptisk inputintegration.
De dybereliggende lag af CA1PN modtager stærkere feedforward-excitation fra den mediale entorhinale cortex (MEC) og fra CA2, mens de overfladiske CA1PN modtager stærkere excitatorisk drivkraft fra den laterale entorhinale cortex (LEC).
Excitationer fra Schaffer kollateraler er stærkere i de calbindin-positive overflade CA1PN'er.
De inhibitoriske interneuroner, Parvalbumin-udtrykkende kurveneuroner (basket cells. PVBC'er), udøver en stærkere hæmning på de dybe CA1PN'er end på de overfladiske.
Dette indikerer, at hæmmende mikrokredsløb i CA1-regionen ikke er ensartede, men specialiserede og afhænger af neuronernes position og antyder, at CA1 har distinkte mikrokredsløb, der muligvis understøtter forskellige funktioner for forskellige output-kredsløb.
Derimod modtager kurveneuronerne en stærkere excitation fra overflade CA1PN'er.
Hippocampus, og især CA3 og CA1 områderne, udviser en række oscillerende rytmer, der spænder over frekvenser fra det langsomme Theta-område (4-10 Hz) til hurtige skarpe bølge -"krusninger", SPWR'er, (ca 150-250 Hz i gnavere og 80-150 Hz i mennesker).
SPWR (sharp-wave ripples) er højfrekvente netværks oscillationer, der menes at være afgørende for konsolidering af hukommelse.
De genereres af en synkron aktivitet i CA1PN'erne, som igangsættes af input fra CA3.
Når dette sker, bliver neurale sekvenser komprimeret og "genafspillet", hvilket understøtter transporten af informationer til andre netværk i hjernen, så de kan lagres i lang tid.
SPWR'er et komplekst fænomen der involverer to hovedkomponenter:
Den langsomme "skarpe bølge" og den hurtige "krusning" (ripple):
Excitatoriske input fra CA3 trigger et synkront udbrud af aktivitet i CA1PN'er.
Forskellige interneuroner er involveret i at orkestrere denne aktivitet, ved at kontrollere den præcise timing og affyring af CA1PN'erne der skal generere krusningen.
CA3 pyramideneuronerne udviser kvasisynkrone populationsudbrud, som giver anledning til skarpe og dybe depolariseringer i det dendritiske CA1-lag ledsaget af forbigående feltoscillationer ved 150-200 Hz i CA1's somatiske lag.
Frekvensen og synkroniciteten af disse oscillationer er baseret på interneural aktivitet og hurtigt henfaldende, tilbagevendende hæmning i CA1.
Pyramideneuronernes udbrud er sparsomme og kommer fra en delmængde af neuroner, der modtager stærkere end gennemsnitlig exciterende input fra CA3.
SAMMENFATNING.
Neuronerne i CA1 spiller en central rolle i rumlig navigation, dannelse af episodisk hukommelse og integrationen af forskellige informationsstrømme.
CA1-neuronerne fungerer som en central outputknude i hippocampus og videresender bearbejdet information til kortikale og subkortikale mål.
De er afgørende for at kode rumlige og episodiske minder, detektere nye ting og sammenligne lagrede minder med aktuelle sensoriske input.
CA1-neuroner bidrager også til genereringen af sekventielle affyringsmønstre, der ligger til grund for hukommelsesgenkaldelse og rumlig kognition.
Pyramideneuronerne i CA1 er heterogene og opdelt i dybe og overfladiske lag med forskellige molekylære, anatomiske og funktionelle egenskaber.
Overfladiske CA1-neuroner har en tendens til at danne mere stabile rumlige kort og er fortrinsvis involveret i behandling af ikke-rumlig information, mens dybe CA1-neuroner er mere dynamiske, koder for funktioner som belønningsplacering og reagerer på sensoriske landemærker.
Denne underlagsorganisation muliggør parallel informationsbehandling og kan hjælpe med at løse "stabilitets-plasticitetsdilemmaet" i hukommelsesnetværk:
Stabilitets-plasticitetsdilemmaet er en velkendt begrænsning for kunstige og biologiske neurale systemer.
Den grundlæggende idé er, at læring i et parallelt og distribueret system kræver plasticitet for integration af ny viden, men også stabilitet for at forhindre glemsel af tidligere viden. For meget plasticitet vil resultere i, at tidligere kodede data konstant glemmes, hvorimod for meget stabilitet vil hindre effektiv kodning af disse data på synapseniveau.
CA1-neuroner integrerer input fra forskellige kilder, herunder CA3, CA2 og entorhinale cortex (EC).
Mediale EC-input giver rumlig information, der hovedsageligt er rettet mod dybe CA1-neuroner, mens laterale EC-input formidler ikke-rumlig information, der fortrinsvis exciterer overfladiske CA1-neuroner.
Lokale kredsløbsinteraktioner, herunder feedback- og feedforward-hæmning, former timingen og mønsteret for CA1-affyring og understøtter præcise oscillerende rytmer og sekvensgenerering der er kritisk for hukommelseskodning og hentning af denne.
Det subikulære kompleks vil blive behandlet i del 14, afsnit 2.

Kilder:
Are The Dorsal and Ventral Hippocampus functionally distinct structures?
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2822727/
Neuroanatomy, Hippocampus
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482171/
D1/D5 Dopamine Receptor Activation Increases the Magnitude of Early Long-Term Potentiation at CA1 Hippocampal Synapses
https://www.jneurosci.org/content/16/23/7478
Midbrain dopamine neurons bidirectionally regulate CA3-CA1 synaptic drive
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11186581/
Granule Cell
https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/granule-cell#:~:text=Granule%20cells%20are%20defined%20as%20neurons%20characterized,and%20other%20cortical%20interneurons%20in%20the%20cerebellum.
Neurons and networks in the entorhinal cortex: A reappraisal of the lateral and medial entorhinal subdivisions mediating parallel cortical pathways
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hipo.23145
What Does the Anatomical Organization of the Entorhinal Cortex Tell Us?
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1155/2008/381243
Hebbian and non-Hebbian Timing-Dependent Plasticity in the Hippocampal CA3 Region
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8565363/
The dentate gyrus as a filter or gate: a look back and a look ahead
https://bernardbaars.pbworks.com/f/Dentate+gyrus+as+a+filter+or+gate+to+hippo.pdf
The CA3 "Backprojection" to the Dentate Gyrus
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1986638/
Structure and function of the hippocampal CA3 module
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2312281120
Recurrent synapses and circuits in the CA3 region of the hippocampus: an associative network
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3884140/
Mossy fiber-evoked subthreshold responses induce timing-dependent plasticity at hippocampal CA3 recurrent synapses
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1317667111
Action potential counting at giant mossy fiber terminals gates information transfer in the hippocampus
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1720659115
Activity Dynamics and Behavioral Correlates of CA3 and CA1 Hippocampal Pyramidal Neurons
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3718552/
Topographic specificity of functional connections from hippocampal CA3 to CA1
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0308577100#:~:text=Pyramidal%20cells%20of%20the%20CA3%20field%20in,a%20major%20input%20to%20the%20CA1%20field.
Hippocampal CA1 Subregion as a Context Decoder
https://www.jneurosci.org/content/36/25/6602#ref-2
Nonspatial Sequence Coding in CA1 Neurons
https://www.jneurosci.org/content/36/5/1547?ijkey=c3d31d7d2e99556ca43782d684a8ea6fe1643d5d&keytype2=tf_ipsecsha
Computational Models of Grid Cells
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627311006507
Lateral entorhinal cortex inputs modulate hippocampal dendritic excitability by recruiting a local disinhibitory microcircuit
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10337264/
Impaired Spatial Representation in CA1 after Lesion of Direct Input from Entorhinal Cortex
https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0896-6273%2807%2901029-X
Noncanonical projections to the hippocampal CA3 regulate spatial learning and memory by modulating the feedforward hippocampal trisynaptic pathway
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8741299/
Topographic specificity of functional connections from hippocampal CA3 to CA1
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC356989/
Disruption of the Direct Perforant Path Input to the CA1 Subregion of the Dorsal Hippocampus Interferes with Spatial Working Memory and Novelty Detection
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2421012/
Distinct classes of pyramidal cells exhibit mutually exclusive firing patterns in hippocampal area CA3b
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4339291/
Schaffer Collateral Inputs to CA1 Excitatory and Inhibitory Neurons Follow Different Connectivity Rules:
The Journal of Neuroscience, May 30, 2018 • 38(22):5140 –5152
https://www.jneurosci.org/content/38/22/5140
CA1 pyramidal cell diversity enabling parallel information processing in the hippocampus
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5909691/
Modeling sharp wave-ripple complexes through a CA3-CA1 network model with chemical synapses
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21452258/
Role of Hippocampal CA2 Region in Triggering Sharp-Wave Ripples
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8138857/
The stability-plasticity dilemma: investigating the continuum from catastrophic forgetting to age-limited learning effects
https://www.frontiersin.org/journals/psychology/articles/10.3389/fpsyg.2013.00504/full
The subiculum: what it does, what it might do, and what neuroanatomy has yet to tell us
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1571536/
Parasubiculum
https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/parasubiculum
The anterior thalamic nuclei and nucleus reuniens: So similar but so different
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0149763420306060
Robust information routing by dorsal subiculum neurons
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abf1913
Collateral Projections Innervate the Mammillary Bodies and Retrosplenial Cortex: A New Category of Hippocampal Cells
https://www.eneuro.org/content/5/1/ENEURO.0383-17.2018