INDLEDNING

Dette er et oversat og redigeret studie omhandlende en del af neuropatologien bag nikotinafhængighed.
Her undersøges hvilke af de mest fremtrædende teorier om nikotinafhængighed, der bedst korrelerer med resultaterne af den neuroimagescanningsmetode der anvendes her.
Det påvises, at den inderste cortex, cingulate cortex, ved nikotinafhængighed (og afhængighed af stoffer generelt) udviser stærke forbindelser med precuneus, et område i isselappen, der har mange forbindelser med andre hjerneområder, der ligeledes associeres med afhængighed.
Ved afhængighed er forbindelserne mellem cingulate cortex og precuneus forstærkede, mens forbindelser til frontale cortex, et vigtigt område for selvkontrol, er formindskede.
Kernepostulatet er, at for afhængige er nikotin nødvendig for at genoprette en fysiologisk homøostase. Det er hjernens evne til at regulere adfærd for at opretholde denne homøostase der er den primære faktor for afhængighed, ikke læring eller nydelse ("liking").
Det lyder banalt, men i årtier har de fremherskende teorier været, at nikotinafhængighed (og visse andre former for afhængighed) skyldes en "pavlovsk" betingning, eller hedonisk dysregulering, hvor afhængige er tvunget til at indtage stoffet for at lindre en abstinensbetinget dysfori.
Det er tydeligt, at ved misbrug er særlig den initierende periode præget af stoffets påvirkning af hedoniske lystcentre, men denne påvirkning aftager ved sensibilisering og da er modellen om hedonisk dysregulering ikke længere gyldig i samme grad.
Nicotine Dependence and the Anterior Cingulate-Precuneus Pathway: Using Neuroimaging to Test Addiction Theories. 2016.
DOI:10.1016/B978-0-12-800213-1.00032-8
I dette studie anvendtes to metoder til måling af nikotinafhængighed:
HONC (Hooked on Nicotine Checklist) der fokuserer på tabet af autonomi/kontrol overfor nikotin (psykologisk/adfærdsmæssig afhængighed).
FTND (Fagerström Test for Nicotine Dependence) måler den fysiske afhængighed af nikotin (mængden af rygning)
HONC er mere følsom overfor tidlige tegn på afhængighed end FTND.
[For nedenstående erstatter jeg det engelske ord "craving" med "trang"].
I årtier har forskning i afhængighed været domineret af et paradigme om, at afhængighed er en maladaptiv adfærd erhvervet gennem pavlovsk betingning:
Incitement-sensibiliseringsteorien siger, at afhængighed opstår som følge af, at stofsignaler får en overdreven fremtrædende plads gennem gentagne parringer med belønning.
Derfor har 90% af forskningen indenfor afhængighed fokuseret på signalreaktivitet, hvorimod biologen bag stort set er blevet negligeret.
Biologiske teorier findes dog, og den mest fremtrædende biologiske model er oppositions-procesteorien, hvor hjernen forsøger at opretholde en homøostatisk tilstand ved at modvirke stærke stimuli med en modsat reaktion (["Jeg føler trang-jeg dæmper trangen med et stof og opnår homøostase"].
En modifikation af oppositions-procesteorien er sensibiliserings-homøostase-teorien der postulerer, at homøostatiske neurale tilpasninger i et såkaldt trang-belønningssystem producerer stoftrang når stoffets effekt aftager.
Klinisk forskning fastlår, at nikotinafhængighed præsenterer sig i en stereotypisk klinisk progression.
Ifølge en publikation fra 2021 (DiFranza, Ursprung et al.) udvikler fysisk afhængighed sig gennem en stereotypisk rækkefølge af stadier hos alle rygere og den udvikler sig gennem samme frekvens:
Stadie 0: Ingen abstinensinduceret trang til at ryge
Stadie 1: Lyst (Mildt ønske om at ryge, begær)
Stadie 2: Trang (Ønsket om at ryge trænger ind i rygerens tanker)
Stadie 3: Behov (Presserende og uophørligt ønske om at ryge)
Disse stadier ligner mange andre biologiske lidelser, hvor patofysiologien får sygdomssymptomer til at præsentere sig i en bestemt rækkefølge.
Adskillige studier har påvist talrige forskelle mellem hjernen i rygere og ikke-rygere og det er påvist at rygere har nedsat grå substans [hovedsageligt cellekroppe: Soma'er], volumen eller tæthed i den anteriore og posteriore cingulum, insula, prenunium, parahippocampale gyrus, thalamus og præfrontal- og orbitofrontale cortex [Nora D. Vokow et al 2018, Colm G. Connoly et al. 2013, Yamamoto et al., 2015. Huang et al. 2013-14].
Fraktionel anisotropi (FA) måler mikrostrukturel orden i hvid substans [hovedsagelig myelin], hvor høje værdier indikerer en mere ordnet og ensartet struktur.
Konventionel MR-scanning viser hjernens anatomi, men her anvendtes Diffusion Tensor Imaging (DTI) der visualiserer axon-nettet i hjernen, ved at måle hvordan vandmolekyler bevæger sig langs myelinskederne der omkranser axonerne.
Disse består af 78% fedtsyrer.
Densiteten af axoner (hvid substans mikrostruktur) kan måles og graden af tæthed indikerer funktionen.
Jo højere grad af tæthed, jo bedre konnektivitet er der mellem neuronerne.
Fraktionel anisotropi (FA) måler mikrostrukturel orden i hvid substans, hvor høje værdier indikerer
en mere ensartet ordnet struktur. Rygere har en tendens til at have højere FA end ikke-rygere (Hudkins et al., 2012; Jacobsen et al., 2007; Liao et al., 2011; Paul et al., 2008).
Dette kan afspejle en stigning i FA kort efter rygestart, efterfulgt af et progressivt fald i FA med stigende antal pakkeår med rygning (Hudkins et al., 2012; Jacobsen et al., 2007).
FA har korreleret negativt med afhængighedsmål i nogle studier (Huang et al., 2013; Hudkins et al., 2012; Zhang, Salmeron, Ross, Geng, et al., 2011), men ikke i andre (Lin, Wu, Zhu, & Lei, 2013; Paul et al., 2008; Zhang, Stein, & Hong, 2010).
I tværsnitsstudier er det muligt, at resultaterne afspejler præeksisterende tilstande hos rygere, der gør dem mere tilbøjelige til at begynde at ryge eller udvikle afhængighed.
Et stærkt argument imod denne fortolkning er observationen af, at FA korrelerer direkte med pakkeår hos unge, men omvendt med pakkeår blandt voksne rygere.
Statiske præeksisterende forskelle bør ikke korrelere med et dynamisk mål såsom pakkeår med rygning.
En anden fortolkning er, at strukturelle ændringer i hjernen hos rygere afspejler uspecifik skade forårsaget af års rygning (Gallinat et al., 2007; Liao). et al., 2011; Lin et al., 2013).
En sådan fortolkning ville være i overensstemmelse med den observerede korrelation af faldende fedtsyrer (FA) med stigende antal pakkeår med rygning hos voksne (Fritz et al., 2014; Gallinat et al., 2006), men den ville ikke forklare hvorfor FA stiger med antal pakkeår med eksponering hos nybegyndere rygere.
Uspecifik neural toksicitet ville ikke forklare, hvorfor strukturelle mål korrelerer med mål for afhængighed i nogle undersøgelser.
Undersøgelser har ikke været konsistente i at identificere de samme hjerneområder som påvirket af rygning. Nogle af disse uoverensstemmelser kan tilskrives forskelle i mål (FA, volumen, neural
densitet), populationer (unge, unge voksne, geriatriske) og eksponeringer (let og kraftig rygning). Det er sandsynligt, at nogle ændringer afspejler uspecifik skade (Almeida et al., 2008), mens andre
afspejler neuroplasticitet forbundet med afhængighed (Huang et al., 2013) eller neuroplasticitet, der ikke er relateret til afhængighed.
For eksempel korrelerer nogle former for nikotintolerance ikke med indikatorer for nikotinafhængighed (Perkins, 2002), men kan sandsynligvis tilskrives en eller anden form for neuroplasticitet.
Snesevis af studier har forbundet aktivering af anteriore cingular cortex (ACC ) med trang til og reaktivitet overfor signaler for en række forskellige stoffer (Engelmann et al., 2012; Jasinska et al., 2014) .
Precuneus viser også pålidelig reaktivitet overfor rygesignaler i fMRI-studier.
[Acb repræsenterer her det anteriore cingulum-bundt. Cingulum-bundtet er en hvid substans der omgiver og forbinder cingulate gyrus med subkortikale kerner og frontale- parietale og medial temporale cortica. Den forbinder også cingulate cortex internt].
Efter at have identificeret den venstre ACb som en region, hvor FA korrelerede stærkt med niveauet af fysisk afhængighed, blev tætheden af neurale strømlinjer [projektioner] mellem ACb og andre hjernestrukturer undersøgt.
Sammenlignet med ikke-rygere udviste rygere en lavere tæthed af neurale strømlinjer mellem ACb og det orbitofrontale område, midterste cingulum og posterior cingulum.
Blandt rygere var stigende fysisk afhængighed forbundet med øgede neurale forbindelser mellem venstre ACb og precuneus og nedsatte neurale forbindelser mellem venstre ACb og frontale cortex.
Disse data understøtter ideen om, at udviklingen af fysisk afhængighed er forbundet med signifikant ombygning af neurale kredsløb.
Frontale cortex er forbundet med top-down kontrol over trang (Heatherton & Wagner, 2011).
Det er bemærkelsesværdigt, at stigende niveauer af fysisk afhængighed er forbundet med øgede neurale forbindelser mellem hjerneområder, der er forbundet med stoftrang og signalreaktivitet (ACC og precuneus) og faldende neurale forbindelser mellem ACC og frontallappen, som kan være involveret i at modstå trang.
Disse ændringer kan være relateret til henholdsvis øget fremtrædende betydning af rygesignaler og faldende evne til at modstå trang.
Det er interessant at bemærke, at nedsat FA og nedsat grå substansvolumen er blevet observeret ved tobak, alkohol, metamfetamin og opioidafhængighed/misbrug.
LÆRINGSTEORIER OM AFHÆNGIGHED.
Det er nyttigt at sammenligne lærings- og biologiske hypoteser ift hypoteser der kan testes med fMRI.
Som nævnt, har det fremherskende paradigme i mere end 50 år været ideen om, at afhængighed er en lært maladaptiv adfærd, hvor afhængighed udvikler sig gennem betingning, der involverer positiv/negativ forstærkning..
Positiv forstærkning ville stamme fra de iboende euforiske virkninger af stoffet, medieret af dopamin, der virker på hjernens nydelsescentre.
Negativ forstærkning ville stamme fra lindring af abstinenssymptomer.
Gennem gentagne parringer med både positiv og negativ forstærkning får stoffernes signaler en stærk fremtrædende plads.
Signaler, både interne og eksterne, bliver den fremtrædende kraft for afhængighed, udløser trang og gør rygestop vanskeligt og bidrager til tilbagefald
Under denne betingede læringsmodel er fysisk afhængighed ikke essentiel, da afhængighed er defineret som en maladaptiv adfærd (American Psychiatric Association, 2013).
Neural ombygning kan være involveret i den proces der giver signaler overdreven fremtrædende betydning.
Testbare hypoteser relateret til betingningsteorier er, at rygesignalernes fremtrædende betydning og valens er produkter af tidligere associationer med belønning.
På grund af deres erhvervede overdrevne fremtrædende betydning vil hjernens reaktivitet på rygesignaler være større end reaktiviteten på neutrale signaler.
I fravær af signaler burde hjernen fungere normalt.
BIOLOGISKE TEORIER OM AFHÆNGIGHED.
Biologiske teorier, såsom modstanderproces- eller homøostasemodeller, hævder at stoffer inducerer neuroplasticitet der gør hjernen ude af stand til at fungere normalt i fravær af stoffet.
Disse modeller hævder, at stoffer forstyrrer hjernens homøostase gennem overdreven stimulering eller hæmning.
Neuroplastiske ændringer genopretter normal hjernefunktion ved at modvirke stoffets virkning.
Men når stoffets virkning aftager, forstyrrer de samme neuroplastiske ændringer homøostasen i en retning modsat den der induceres af stoffet.
To teorier adresserer spørgsmålet om, hvordan et skift i hjerneaktivitet i en retning modsat stoffets forårsager afhængighed:
Hedoniske dysreguleringsteorier og sensibiliserings-homøostase-teorien.
HEDONISK DYSREGULERING.
Hedoniske dysreguleringsteorier fastslår, at stoffer giver overdreven stimulation i hjerneområder involveret i hedonisk nydelse (Koob & Le Moal 1997).
Neuroplastiske ændringer der modsætter sig denne handling, undertrykker den hedoniske status når stoffets virkning aftager.
Individer er derefter tvunget til at bruge stoffet for at lindre den resulterende dysfori.
I lighed med læringsmodellerne antager den hedoniske model, at afhængighedsansvaret ligger i et stofs evne til at stimulere hedoniske nydelsescentre.
Under teorier om hedonisk dysregulering ville signalbetingning udvikle sig gennem parring af stofafgivelse med indtræden af en positiv hedonisk tilstand eller lindring af en negativ hedonisk tilstand, men signalerne ville ikke spille en central rolle, fordi adfærd ville være drevet af behovet for at regulere hedonisk status.
Hvis man betragter nikotin som et stimulerende stof, ville hjerneaktiviteten være nedsat under nikotinmangel i forhold til ikke-afhængige kontrolpersoner.
Hjerneaktiviteten burde også være større efter stofafgivelse end under abstinenser.
[Ifølge personlige observationer er hjernen særdeles aktiv under craving-perioden. Desuden skaber selve forventningen om den snarlige belønning (eller modsat-ikke-umiddelbar-opnåelige belønning) et forhøjet kognitivt-emotionelt niveau. Derfor tror jeg, at forventningen om belønningen er en meget stor udløser af excitatoriske neurotransmittere.].
SENSIBILISERING-HOMØOSTASE-TEORI (SH-TEORIEN)
Både læringsteorien og den hedoniske dysreguleringsteori antager, at nikotin er et stimulerende stof.
Sensibiliserings-homøostase-teorien (DiFranza & Wellman, 2005) postulerer, at den primære afhængighedsrelaterede virkning af nikotin er hæmmende, hvilket er i overensstemmelse med at de fleste rygere siger, at de ryger for afslapning, ikke for stimulering.
Mange ryger før de går i seng og når de vågner om natten, hvilket ville være mærkeligt, hvis nikotin er et stimulerende stof.
[Nyere studier (Steven a. Branstetter et al. 2021) har dog påvist, at dette mere sandsynligt skyldes en sammenhæng mellem stress og nikotinafhængighed. Desuden er formuleringen "Mange ryger..og når de vågner om natten" forkert. Ingen studier har påvist, at det nikotinabstinenser alene er er årsagen til dette]
Mens både læringsteorien og den hedoniske dysreguleringsteori postulerer, at nikotins primære virkningssted er et nydelsescenter, postulerer SH-teorien at nikotins primære virkningssted er et neuralt kredsløb, der normalt regulerer trang/mæthedsfornemmelse i forhold til fysiologiske behov (sult, tørst, saltbehov etc).
Hvor de andre teorier postulerer, at nikotin stimulerer nydelse, postulerer SH-teorien at nikotin hæmmer trang.
Under denne teori kan nydelse give et motiv for brug, men det er ikke grunden til at nikotin er vanedannende.
Under SH-teorien er der et trangs-genereringssystem der genererer trang, når en bestemt adfærd er nødvendig for at opretholde fysiologisk homøostase.
Dette system ville være ansvarlig for at generere trang, når en bestemt adfærd er nødvendig for at opretholde fysiologisk homøostase.
Dette system ville være ansvarlig for at generere trang i form af sult, tørst, seksuel lyst, saltlyst etc. som en reaktion på fysiologiske behov.
Ifølge SH-teorien hæmmer nikotin trangens genereringssystem.
Neuroplastiske ændringer genopretter homøostase i trangens genereringssystem, men når brugen af nikotin begrænses, forstyrres homøostasen og nikotin er nødvendig for at genoprette den.
Støtte til ideen om, at nikotin er nødvendig for at genoprette normal hjernefunktion, stammer fra hundredevis af studier, hvor rygere klarer sig bedre når de får nikotin, end når de er frataget den.
På denne måde er nikotin forskellig fra de fleste andre vanedannende stoffer som typisk forringer præstationen i kognitive og motoriske opgaver.
Når nikotin er nødvendig for at genoprette fysiologisk homøostase, genererer trang-genereringssystemet en sult efter nikotin i form af lyst, trang eller behov på en måde der ligner hvordan hjernen bruger sult, tørst, libido, søvnighed eller andre subjektive fornemmelser til at motivere den adfærd der er nødvendig for at genoprette fysiologisk homøostase.
Dette stemmer overens med case-historier hvor rygere beskriver, at deres hjerner er "sultne" efter nikotin (DiFranza, Wellman, Mermelstein m.fl. 2011).
Under SH-teorien bliver nikotin et fysiologisk krav for normal hjernefunktion, og det er hjernens evne til at regulere adfærd for at opretholde homøostase, der er den primære faktor for afhængighed, ikke læring eller nydelse.
På denne måde er SH-teorien en grundlæggende fysiologisk model.
Ligesom madsignaler får øget fremtrædelsesevne, når man er sulten, får rygesignaler øget fremtrædelsesevne når hjernen er sulten efter nikotin.
Madsignaler bliver aversive under mæthedsfornemmelse og signaler for nikotin kan være aversive under nikotinmæthedsfornemmelse (Gloria et al. 2009).
Under SH-teorien er afhængighed ikke forårsaget af signaler der får overdreven fremtrædelsesevne, snarere får signaler fremtrædelsesevne, når nikotin bliver et krav for at opretholde hjernens homøostase.
Rygesignaler er fremtrædende fordi hjernen har brug for nikotin og "leder" efter det.
Det er ikke ensbetydende med, at signaler ikke også kan opnå fremtrædende betydning gennem betingning.
Adskillige eksperimenter giver videnskabelig plausibilitet for SH-modellen.
Forskere viste, at selvom rotter ikke kan lide intenst salte opløsninger, når de er i en tilstand af homøostase med hensyn til saltbalance, kan de, når de bringes i en fysiologisk tilstand af saltmangel, udvise "trang" til den opløsning de ikke kan lide.
Dette indikerer at den supersaltede opløsnings fremtrædende karakter ikke styres af dens hedoniske værdi eller betingning, men snarere af hjernens fysiologiske behov i øjeblikket.
Når hjernen bringes i fysiologisk ubalance, vil den generere en trang til det nødvendige stof, selvom dette stof er usmageligt.
Dette stemmer overens med almindelige rapporter om, at rygere kan opnå en intens trang til nikotin, selvom de er kommet til at hade selve rygningen.
SH-teorien indikerer, at den kritiske virkning af nikotin ikke er på nydelsescentre, men på et trangsgenereringssystem.
Et eksperiment viste, at forskellige områder af det ventrale striatum er forbundet med at "lide" et stof og "ønske" et stof.
Dette understøtter ideen om, at forskellige områder er involveret i hedonisk belønning og generering af trang.
[Berridge et al. foreslog i 2009 at "det at kunne lide noget" (Behag, fornøjelse) og at "ønske noget" (craving (trang)/motivation) er distinkte fysiologiske aspekter af belønning, der er drevet af separate neurobiologiske systemer i ventrale striatum.
Mens det at "ønske noget er medieret af mesolimbisk dopamin, er det "at kunne lide noget" forbundet med mindre opioid-hotspots i nucleus accumbens skallen.
"At ville have noget" (incitamentsfremtrædende): Store neurale systemer, aktiveret af dopamin.
"At kunne lide" (hedonisk påvirkning): Mindre skrøbelige specialiserede systemer.
Det ventrale pallidum spiller også en rolle, hvor specifikke underregioner bidrager til både "at kunne lide" og "at ville have"]
Specifikke testbare hypoteser under sensibilisering-homøostase-teorien inkluderer følgende:
1. Under abstinenser fra nikotin bør aktiviteten i hjerneområder involveret med trang øges og bør være stærkere hos afholdende rygere end hos ikke-rygere.
2. De spontane aktiveringer der forekommer under afholdenhed, bør korrelere med intensiteten af trang til nikotin, hvilket indikerer at trangsgenereringskredsløb aktiveres under abstinenser.
3. Da teorien postulerer, at både signaler og abstinenser stimulerer trangsgenereringssystemet, bør abstinensinduceret trang være forbundet med aktivering i nogle af de samme hjerneområder.
4. Rygningssignaler burde fremkalde større reaktivitet under nikotinmangel end under nikotin-mæthedsfornemmelse.
HYPOTESE TESTNING.
I dette studie anvendtes en billeddannelsesteknik kaldet Funktionel konnektivitet i hviletilstand (rsFC) der måler i hvilken grad aktivitet i forskellige hjerneområder er korreleret.
I modsætning til fMRI, måles objektet i hvile uden opgaveløsning eller eksponering af signalstoffer.
rsFC angiver ikke absolutte værdier af hjerneaktivitet, men snarere koordinering af aktivitet, hvilket fortolkes som en indikation af funktionel konnektivitet mellem strukturer.
Ved at bruge samme stikprøve af rygere og ikke-rygere som beskrevet ovenfor til vores analyse af hjernestruktur (FA), brugte vi rsFC til at evaluere hjerneaktivitet.
Da vores strukturelle analyse viste at ændringer i FA og neural strømningsdensistet i ACb korrelerede med niveauet af fysisk afhængighed, undersøgte vi rsFC mellem den dorsale ACC og resten af hjernen.
Da SH-teorien forudsiger at hjerneaktiviteten stiger under nikotinmangel, sammenlignede vi rsFC mellem ikke-rygere og rygere efter 11 timers afholdenhed.
Sammenlignet med ikke-rygere viste afholdende rygere stærkere rsFC mellem dorsale ACC og precuneus, caudatus, putamen, frontale cortex, temporale cortex og inferiore parietallap.
Rygere viste også forbedret forbindelse mellem default mode network (DMN) og områder af dorsale ACC, caudatus, putamen, midterse frontale område, præcemtrale gyrus og mediale frontale gyrus.
Disse data er de første der viser, at hjerneaktiviteten hos rygere under abstinenser overstiger den hos ikke-rygere, hvilket understøtter forudsigelsen om, at abstinenser fra nikotin øger hjerneaktiviteten.
Rygere blev derefter revurderet efter at de havde røget til mæthed.
Sammenlignet med den mæthedsberøvede tilstand havde depraverede rygere øget rsFC mellem dorsale ACC og precuneus, insula, orbitale frontale gyrus, superiore frontale gyrus, posterior CC, superior temporallap og inferior temporallap.
Forøget rsFc blev obserberet mellem DMN og områder af den dorsale ACC, precuneus, medial orbital frontal område, insula, superior medial frontale område, midt-temporale gyrus og superior frontale område.
Disse data gav yderligere støtte til ideen om, at neuroplastiske ændringer forbundet med udviklingen af fysisk afhængighed udløser aktivering af neurale kredsløb under forhold med nikotinmangel.
Øget hjerneaktivitet under nikotinabstinenser blev også observeret i begge tidligere studier, der undersøgte dette (Ding & Lee, 2013; Wang et al., 2007).
Nikotinabstinenser udløser en abstinensinduceret trang sammen med en række andre symptomer såsom koncentrationsbesvær, angst, rastløshed, irritabilitet og øget appetit.
Efterhånden som rygere udvikler sig til niveauerne af fysisk afhængighed, øges intensiteten af den abstinensinducerede trang de oplever.
Vi udførte derefter en analyse for at bestemme, hvilke ændringer i rsFC korellerede med ændringer i intensiteten af abstinensinduceret trang melem depriverede og mættede tilstande.
intensiteten af abstinensinduceret trang korrelerede med styrken af rsFC mellem den dorsale ACC og precuneus, insula, caudatus, putamen, midt-CC og gyrus precentral.
For at opsummere fremskridtet gennem niveauerne eller stadierne af fysisk afhængighed forbundet med faldende FA i ACb, stigende neurale kanaler mellem ACb og precuneus og faldende kanaler mellem ACb of frontale cortex:
Under abstinenser fra nikotin øges rsFC mellem ACC og andre hjerneområder, sammenlignet med den mæthedsinducerede tilstand og i sammenligning med ikke-rygerkontrolfrupper.
I flere kredsløb korrelerer rsFC med intensisteten af abstinensinduceret trang.
Et nøglekredsløb er ACC-precuneus signalvejen som viser et øget antal neuralforbindelser med fremadskridende fysisk afhængighed og øget rsFC under abstinenser, hvilket korrelerer med intensiteten af abstinensinduceret trang.
Ding og Lee demonstrerede at der ikke var nogen detekterbar aktivitet i precuneus-ACC kanalen efter rygning, men under afholdenhed var der tovejsaktivering mellem precuneus og dorsale ACC.
Disse studier understøtter teorien om, at de neuroplastiske ændringer der er ansvarlige for fysisk afhængighed, under afholdenhed udløser aktivering af hjernekredsløb der understøtter abstinensinduceret trang.
ACC og precuneus er begge hovedkomponenter i DMN.
To tidligere studier tyder på at nikotin undertrykker aktivitet i DMN, mens nikotinabstinenser ser ud til at aktivere den.
(Cole et al., 2010; Sutherland, McHugh, Pariyadath & Stein, 2012).
Vores undersøgelse er i overensstemmelse med den eneste anden undersøgelse af abstinensinduceret trang som fandt, at trang var korreleret med øget rsFC mellem precuneus og DMN (Cole et al. 2010).
Et andet studium fandt også øget rsFC i abstinent tilstand i kredsløb der forbinder ACC, precuneus og insula. De målte dog ikke abstinensinduceret trang.
Følgelig viser tre studier, at nikotinabstinenser er forbundet med øget rsFC i precuneus og i to studier korrelerede rsFC i precuneus-kredsløb med sværhedsgraden af abstinensinduceret trang.
Ding og Lee identificerede et netværk af kredsløb der er aktive under begge tilstande af nikotinmangel og mæthed.
Intensiteten af forbindelserne mellem individuelle strukturer og nogle gange retningen af signalering mellem strukturer ændrede sig dog mellem den berøvede og den mættede tilstand.
Dette antyder, at i stedet for at der er et kredsløb for trang og et andet for mæthed, er der netværk hvor aktivitet skifter for at generere både trang og tilfredsstillelse.
SH-teorien foreslog to hjernesystemer: Et til generering af trang og et andet til hæmning af trang, men disse data antyder, at disse kombinationer kan kombineres i et enkelt netværk.
HVILKEN INDVIRKNING HAR DETTE FOR AFHÆNGIGHEDSTEORETIKERE?
Da der findes få billeddiagnostiske undersøgelser af nikotinabstinenser, ville det være for tidligt at hævde, at de vigtigste præmisser for SH-teorien er bevist, men data'erne er bestemt støttende.
Progressionen gennem niveauerne af fysisk afhængighed korrelerer med neuroplastiske ændringer i specifikke hjernebaner.
Hjerneaktiviteten stiger spontant under nikotinabstinenser, og i flere kredsløb korrelerer aktiviteten med intensiteten af abstinensinduceret trang.
De observerede stigninger i rsFC og hjernens metabolisme (Wang et al. 2007) under nikotinmangel vejer imod ideen om, at nikotin er et stimulerende stof og at abstinenser resulterer i en deprimeret tilstand.
Øget hjerneaktivitet er i overensstemmelse med et kliniske billede af nikotinabstinenser, som omfatter angst, nervøsitet, rastløshed, øget appetit, irritabilitet og håndtremor [Mclaughlin et al. 2015].
Nogle af disse abstinenssymptomer korrelerer med hjerneaktivitet (Cole et al. 2010)
I overensstemmelse med læringsteorier har rygerrelaterede signaler udløst stærkere reaktioner end neutrale stimuli i snesevis af studier.
Rygersignaler udløser dog hjerneaktiviteter der kan sammenlignes med dem der produceres af madsignaler og mindre end dem der produceres af penge- og erotiske billeder.
Da de fleste mennesker ikke mister kontrollen når de udsættes for pengesignaler og erotisk billeder, virker det usandsynligt, at reaktioner på rygesignaler ville være tilstrækkelige til at etablere og opretholde afhængighed i sig selv.
Der er betydelig overlapning i de hjerneområder der aktiveres af ryge- og madsignaler.
Dette er interessant i forhold til teorien om sensibilisering-homøostase, der går ud på, at de hjernekredsløb der er involveret i nikotintrang, er de samme som dem der er involveret i opretholdelsen af normal homøostase.
[Dog undtaget hedonisk spisning og kliniske lidelser som BED, Binge eating Disorder. Se fx Erica M. Schulte et al. https://doi.org/10.1016/j.cpr.2016.02.001].
To områder der konsekvent aktiveres som reaktion på rygesignaler, er precuneus og ACC.
Som vi har bemærket, korrelerer antallet af neurale kanaler der forbinder disse strukturer, med niveauet af fysisk afhængighed.
Aktivitet i dette kredsløb korrelerer med intensiteten af abstinensinduceret trang, såvel som med rygesignalers reaktivitet og signalinduceret trang.
Selvom det er klart at rygesignaler har øget betydning hos mennesker, er det ikke klart om signaler får deres betydning gennem konditionering, som de gør hos forsøgsdyr, eller fra det faktum, at hjernen hos fysisk afhængige rygere har et fysiologisk krav om, at nikotin fungerer normalt.
I kliniske studier går rygeres trang til at ryge parallelt med udviklingen af fysisk afhængighed.
Observationerne af at fysisk afhængighed og signalreaktivitet involverer nogle af de samme kredsløb, understøtter ideen om, at rygesignaler får deres fremtrædende betydning gennem fysisk afhængighed.
I overensstemmelse med at rygesignaler får deres valens og fremtrædende betydning fra hjernens fysiologiske tilstand, fandt Lim et al. aktivering i ACC når rygesignaler blev præsenteret under afholdenhed, men ikke efter rygning (Lim et al 2005)
I andre studier sås der ikke aktivering i ACC når rygesignaler blev præsenteret kort efter at forsøgspersonerne havde røget.
Der er observeret en dæmpning af signalfremkaldt trang og ACC-aktivering hos rygere behandlet med rygestopmidlet bupropion.
Disse studier tyder på, at rygesignaler mister deres betydning når hjernen er fyldt med nikotin.
En unik undersøgelse tyder på, at et signal om en forestående nikotinlevering kan skifte valens afhængigt af, om forsøgspersonen er i en tilstand af mæthed eller deprivation (Gloria et al. 2009).
Forskerne brugte klassisk betingning til at forbinde et signal med den forestående levering af nikotin.
På tværs af flere hjerneområder udløste det signal der forudsagde nikotinlevering hos afholdende rygere, større aktivering end det signal der forudsagde en dosis saltvand.
Responssignalet var dog betydelig reduceret når forsøgspersonerne havde røget til mæthed.
I nogle områder, herunder ACC, udløste nikotinsignalet mindre aktivering end saltvandssignalet, når rygerne var mættede.
Med andre ord blev reaktionen på nikotinsignalet i ACC undertrykt under mættede tilstande.
Dette er i overensstemmelse med SH-modellen som indikerer, at aktivitet i neurale kredsløb der er involveret i genereringen af trang, aktivt undertrykkes af nikotin.
Dette eksperiment antyder, at når hjernen er i fysiologisk balance med hensyn til nikotin, ville yderligere doser være forstyrrende for homøostasen og et signal om en ny dosis kan have en negativ valens.
Dette antyder endvidere, at valensen af rygesignaler primært bestemmes af hjernens fysiologiske status i forhold til nikotin snarere end tidligere positiv eller negativ forstærkning.
Denne argumentation understøttes også af undersøgelser beskrevet ovenfor, der viser at supersaltede opløsninger er ønskede når der er et fysiologisk natriumunderskud, men er aversive under en tilstand af natriumbalance.
Som vi har diskuteret, udvikles fysisk afhængighed gennem stadier af begær, trang og behov.
Disse symptomer opstår, når en afhængig person går for længe uden nikotin.
Når fysisk afhængighed i begyndelsen udvikler sig, kan de fleste rygere gå i flere dage uden at bruge tobak før de oplever trang.
Dette kaldes latenstid til abstinenser.
Over tid forkortes latenstiden til abstinenser gradvist, hvilket betyder, at rygeren skal ryge med hyppigere mellemrum for at lindre abstinenssymptomer.
Forkortelsen af latenstid til abstinenser er den primære faktor der bestemmer tobaksforbrugets forløb.
Er det muligt at forene teorierne om incitament-sensibilisering og sensibiliserings-homøostase?
Begge teorier tager højde for at nikotin giver nydelse, at individer bliver fysisk afhængige af nikotin, at rygesignaler får større betydning for rygere og at rygesignaler kan udløse trang, gøre rygestop vanskeligt og bidrage til tilbagefald.
Begge teorier postulerer at sensibiliserede reaktioner på nikotin fører til neuroplastiske forandringer i hjernen, der prioriterer nikotinbrug-
Begge teorier tilader at betingning gennem positiv og negativ forstærkning bidrager til rygesignalernes betydning.
Begge teorier er forenelige med ideen om, at rygeadfærd til en vis grad er drevet af abstinensinduceret trang.
Den centrale forskel mellem teorierne er, at incitament-sensibiliseringsteorien ser nikotinafhængighed som en adfærd erhvervet gennem betinget indlæring, mens SH-teorien ser nikotinafhængighed som en manifestation af et erhvervet fysisk behov for nikotin for at opretholde et homøostase i hjernen.
Neuroimagingstudier understøtter ideen om at rygesignaler får lignende fremtrædende betydning som madsignaler, men understøtter ikke ideen om, at rygesignaler får større betydning end signaler for penge eller sex og der findes heller ingen sygehistorier der beskriver individer der føler sig så kontrollerede af rygesignaler, at det gjorde dem afhængige af rygning.
Alle tilgængelige sygehistorier implicerer fysisk afhængighed (DiFranza et al. 2010).
Alligevel kan det ikke benægtes, at signaler påvirker rygere og at rygere udvikler en psykologisk afhængighed af rygning.
Den første forfatter var nysgerrig efter at afgøre om der er rygere der kun har fysisk afhængighed, kun psykologisk afhængighed af rygning, eller kun responsivitet på rygesignaler.
Hvis det er tilfældet, ville dette tyde på tre forskellige mekanismer der fører til afhængighed.
Et mål blev udviklet og valideret med underskalaer der vurderer fysisk afhængighed, signalinduceret trang og psykologisk afhængighed af tobak (DiFranza et at. 2009)
Det viser sig, at disse tre domæner er stærkt korrelerede.
Det ene eksisterer ikke i fravær af de andre.
Dette tyder på en fælles mekanisme der fører til fysisk afhængighed, signalreaktivitet og psykologisk afhængighed.
Efterhånden som individer bevæger sig gennem stadierne af fysisk afhængighed, bliver de mere reaktive over for rygesignaler og udvikler en større psykologisk afhængighed af rygning.
Fra et klinisk perspektiv er det tydeligt at fysisk afhængighed og forkortelsen af latenstiden til abstinenser er afgørende for nikotinafhængighedens forløb.
Det der ikke er klart er, om signalreaktivitet og psykologisk afhængighed af tobak også udvikles gennem simple fysiologiske mekanismer, eller om disse udvikles gennem læringsmekanismer.
Det er muligt at signalreaktivitet delvis udvikles som en afspejling af fysiologisk nødvendighed og delvis gennem betingning.
ANVENDELSE PÅ ANDRE AFHÆNGIGHEDER OG STOFMISBUG.
[Jeg anvender her ordet "binge" og at "binge" i betydningen "overdreven indtagelse/forbrug", da det er optaget i Den danske ordbog].
Selvom nikotin er lige så vanedannende som andre stoffer er der vigtige forskelle mellem nikotinafhængighed og afhængighed af andre stoffer.
Nikotin undertrykker trangen til nikotin.
Det er ikke forbundet med binging, hvilket adskiller dette stof fra alkohol, kokain og metamfetamin.
Det er muligt, at nikotinafhængighed udvikles gennem mekanismer der er forskellige fra dem der er involveret i binging.
Nikotin gør dig ikke høj. Hos afhængige personer forårsager nikotin ikke beruselse, det genopretter normal hjernefunktion.
Brugsmønstre for nikotin ligner mest dem for opiater, idet brugerne kan vente mellem doser indtil abstinenssymptomer gør brug nødvendig.
Nikotinafhængighedens forløb blev først forstået, da det blev erkendt at latensen til abstinenser i begyndelsen kan være meget lang, men forkortes over tid.
Det bør tages i betragtning, at latensen til abstinenser ved opiatafhængighed også kan vare flere uger ved afhængighedens begyndelse.
Ligeledes ville det være interessant at studere latenstiden for alkohol ved hjælp af mere følsomme indikatorer for alkoholabstinenser.
Ved indtræden af fysisk afhængighed, er det eneste symptom på abstinenser en forbigående mild trang til at ryge.
Der bør gøres en indsats for at identificere de tidligste symptomer på fysisk afhængighed af andre stoffer.
Forskere bør rette deres opmærksomhed mod, om afhængighed af andre stoffer også involverer karakteristiske fysiologisk baserede stadier.
De nye symptomer på fysisk nikotinafhængighed kan kun genkendes ved at se bort fra konventionelle definitioner af afhængighed.
Forskere bør være opmærksomme på, at det er sandsynligt at de første symptomer på andre stofmisbrug ligeledes flyver under radaren for traditionelle adfærdsbaserede definitioner af afhængighed.
NØGLEFAKTA OM NIKOTINAFHÆNGIGHED
*Fysisk afhængighed er blevet påvist med den første dosis nikotin i forsøgsdyr
*Hos mennesker rapporteres fysisk nikotinafhængighed undertiden efter første cigaret, men udvikler sig hos de fleste rygere når de har røget en pakke cigaretter.
*Når fysisk afhængighed udvikler sig, opstår der altid abstinenssymptomer, hvis rygeren venter for længe med at ryge.
*Den tid der går fra man er færdig med at ryge en cigaret, til man oplever abstinenssymptomer er latenstiden for abstinenser.
Latens tiden for abstinenser kan være så lang som flere uger hos nybegyndere, men forkortes gradvist ved gentagen brug.
OPSUMMERINGSPUNKTER
*Fysisk afhængighed af nikotin udvikler sig gennem en fast rækkefølge af kliniske stadier: Begær, trang og behov.
*Udviklingen af fysisk afhængighed svarer til stigninger i antallet af neurale kanaler mellem den anteriore cingulære cortex (ACC) og precuneus og samtidigt et fald i kanaler der forbinder ACC og frontallappen.
*ACC og precuneus aktiveres i forhold til signal-induceret trang, hvilket tyder på en fælles signalvej.
*Aktiviteten i ACC-precuneus-kredsløb øges spontant under nikotinabstinenser og korrelerer med sværhedsgraden af abstinensinduceret trang, hvilket understøtter en vigtig forudsigelse af sensibiliserings-homøostase-modellen.
*Neuroimaging-forskning indikerer, at både fysisk afhængighed og signalreaktivitet spiller en rolle i nikotinafhængighed.

Links: 

Liking, Wanting and the Incentive-Sensitization Theory of Addiction (indbefatter ventrale striatum, pallidum og nucleus accumbens)

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5171207/

Implications of neuroimaging findings in addiction (2023)

https://academic.oup.com/psyrad/article/doi/10.1093/psyrad/kkad006/7147324

Gray matter abnormalities in opioid-dependent patients: A neuroimaging meta-analysis

https://www.researchgate.net/publication/309686501_Gray_matter_abnormalities_in_opioid-dependent_patients_A_neuroimaging_meta-analysis#:~:text=Conclusions:%20Opioid%2Ddependent%20individuals%20had%20significantly%20less%20gray,more%20for%20the%20cognitive%20and%20decision%2Dmaking%20impairments.

The neurobiology of drug addiction: cross-species insights into the dysfunction and recovery of the prefrontal cortex (2021)

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8617203/

https://sci-hub.hlgczx.com/10.1016/b978-0-12-800213-1.00032-8

Nicotine dependence and the..

NEURAL SUBSTRATES OF CUE-REACTIVITY: ASSOCIATION WITH TREATMENT OUTCOMES AND RELAPSE

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4986996/

Factors modulating neural reactivity to drug cues in addiction: a survey of human neuroimaging studies

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3913480/

ROLE OF THE ANTERIOR CINGULATE AND MEDIAL ORBITOFRONTAL CORTEX IN PROCESSING DRUG CUES IN COCAINE ADDICTION

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1852512/

Anterior cingulate cortex hypoactivations to an emotionally salient task in cocaine addiction

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0900491106

Self-regulatory depletion enhances neural responses to rewards and impairs top-down control

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24026225/

Cognitive neuroscience of self-regulation failure

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3062191/

Dysfunction of the prefrontal cortex in addiction: neuroimaging findings and clinical implications

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3462342/

Reduced Frontal Brain Volume in Non-Treatment-Seeking Cocaine-Dependent Individuals: Exploring the Role of Impulsivity, Depression, and Smoking

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3894477/

Substance use disorder and altered hemispheric asymmetries: A systematic review

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12915992/

Drug Addiction and Its Underlying Neurobiological Basis: Neuroimaging Evidence for the Involvement of the Frontal Cortex

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1201373/

Drug abuse: hedonic homeostatic dysregulation

DOI: 10.1126/science.278.5335.52

Hedonic Hot Spots in the Brain

https://www.researchgate.net/publication/6716199_Hedonic_Hot_Spots_in_the_Brain

Dissociated Grey Matter Changes with Prolonged Addiction and Extended Abstinence in Cocaine Users

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3601087/

Neurobiologic Advances from the Brain Disease Model of Addiction

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6135257/

Nicotine Withdrawal

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4542051/

Shared and unique mechanisms underlying binge eating disorder and addictive disorders

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0272735815300052

The Association between Cue-Reactivity in the Precuneus and Level of Dependence on Nicotine and Alcohol*

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4166553/

Shared Behavioral and Neurocircuitry Disruptions in Drug Addiction, Obesity and Binge Eating Disorder: Focus on Group I mGluRs in the Mesolimbic Dopamine Pathway

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7898461/#:~:text=The%20mesolimbic%20pathway%20is%20important%20for%20drug,*%20Anxiety%20*%20Depression%20*%20Parkinson's%20disease

Precuneus: A key on the road to translation

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6684171/

Addiction

Jeong et al., Distinct interneuronal dynamics selectively gate target-specific cortical projections in drug seeking,

Neuron (2026), https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.01.002

https://www.cell.com/cms/10.1016/j.neuron.2026.01.002/attachment/c17d59b9-c222-4c0a-a264-fd1442ffe7a0/mmc4.pdf

Transcriptional and Epigenetic Mechanisms of Addiction

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3272277/

Sex, Drugs, and Rock 'N' Roll: Hypothesizing Common Mesolimbic Activation as a Function of Reward Gene Polymorphisms

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4040958/

Determination of circuit-specific morphological adaptations in ventral tegmental area dopamine neurons by chronic morphine

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6368752/