Neuroner

BASAL FYSIOLOGI: NEURONER.
Dopamin afsnit 10.
Dette afsnit indeholder
Klassificering af neuroner:
Klassificering efter polaritet
Klassificering efter funktioner
Neuronreceptorer
Hvilemembranpotential.
Aktionspotential.
Fyringsmønstre i neuroner
INDLEDNING
Mennesket indeholder 65-90 milliarder neuroner i cerebrale cortex og cerebellum.
Til sammenligning har den lille C. Elegans rundorm kun 302 neuroner, hvilket gør den til en perfekt lille basse at studere i laboratoriet.
Neuronets cellekrop, somaet, har flere "arme" udgående fra kroppen der forbinder sig med andre neuroner.
Generelt beskrives aksonet som den transmitterende arm og dendritterne som de modtagende arme.
Aksoner er normalt stærkt forgrenede og kan forbinde sig til tusindvis af andre neuroners dendritter.
Man anslår antallet af synaptiske forbindelser til at være omkring 100 billioner ( (100 x 10¹²).
KLASSIFICERING AF NEURONER.
Stratificering af milliarder af enheder er ikke nogen let opgave, hvorfor der er udgivet adskillige artikler med forslag til metoder (se kilder).
Jeg vil derfor her nøjes med at opdele dem efter polaritet og funktioner.
KLASSIFICERING EFTER POLARITET.
De fleste neuroner i pattedyr er multipolære hvor et enkelt akson og mange dendritter udgår fra cellekroppen (soma). Disse dendritter er yderligere forgrenede.
Motorneuroner og interneuroner er eksempler på multipolære neuroner.
Unipolær (Pseudo-polær) neuron.
Findes i den spinale ganglia og kranienerve-gangliet.
Består af en soma med en enkelt udløber der deler sig i to grene i enden, hvor den ene fungerer som dendrit og fører sensorisk information fra kroppen til soma (perifere udløb) og den anden fungerer som dendrit der fører information fra soma til CNS (centrale udløb).
Dette muliggør at hurtig sanseinformation kan føres fra kroppen til CNS.
Et neuron med kun en udløber kaldes for en neurit.
Bipolære neuroner.
Bipolære neuroner er interneuroner og har et enkelt akson og en enkelt dendrit udgående fra hver side af soma.
Disse findes i det retinale-, det olfaktoriske- og det auditoriske system.
Bipolære neuroner i det retinale system.
Bipolære neuroner forbundet med tap- og stavceller i øjet genererer hovedsageligt lokale analoge spændingsændrede signaler med en kontinuerlig fint varieret stimuli-styrke, i modsætning til aktionspotentialer som er digitale (binære alt eller intet impulser) der kan virke over lange distancer.
Nyere forskning har dog vist, at også aktionspotentialer forekommer i de bipolære neuroner, dog ikke så hyppigt som de analoge.
Bipolære neuroner i det olfaktoriske system.
Mens neuroner i det retinale system påvirkes af elektromagnetisk lys, er neuronerne i det olfaktoriske system kemiske.
Mennesket kan skelne mellem en million millioner (en billion) forskellige dufte.
Skønt mange dyrearter har langt flere olfaktoriske lugtekolber (Bulbus olfactorious) end mennesket, kompenserer vi en hel del for dette ved at have meget udviklede netværk og signalstier i hjernen.
Lugtmolekyler møder olfaktoriske neuroner på to måder, gennem næsen og gennem munden, hvor lugtmolekyler transporteres op i næsen og opløses i den olfaktoriske slimhinde.
Hver olfaktorisk neuron udtrykker et gen der kun koder for en type lugtstofmolekyle og kan kun genkende en bestemt type lugtstofmolekyle!
I slimhinden binder lugtmolekylerne sig til de bipolære GPCR olfaktoriske neuroner (ORN), som depolariseres og aktionspotentialer sendes til den olfaktoriske lugtekolbe.
Fra denne sendes signsaler til videre behandling i amygdala, orbitofrontale cortex og hippocampus.
Bipolære neuroner i det auditive system.
Vi har altså elektromagnetiske input i det retinale system og kemiske input i det olfaktoriske system.
I det auditive system er påvirkningen mekanisk.
Lydbølger bevæger trommehinden og tre små knogler i øret (Ossicles: Hammeren, ambolten og stigbøjlen).
Vibrationerne herfra transmitteres ind i det indre væskefyldte øre Cochlea.
Vibrationerne i væsken bevæger små fine hårceller der er specialiserede sensoriske mekanoreceptorceller (stereocilia).
Bøjningen af hårcellerne forårsager åbning af mekanisk styrede ionkanaler der tillader influx af små positiv ladede ioner (primært K+).
Hårceller udløser ikke selv et aktionspotential.
Ved tilstrømning af de positive ioner depolariseres cellen hvilket resulterer i et receptorpotentiale.
Dene depolarisering forårsager åbning af spændingsstyrede ionkanaler, hvorved der sker en influx af Ca2+ ioner.
Den øgede mængde af intracellulær Ca2+ trigger hårcellen til at udløse primært excitoriske neurotransmittere (glutamat).
Her sker så omdannelsen af mekanisk påvirkning til elektrokemisk forbindelser ind til hjernen.
Den ottende kranienerve er placeret i to uafhængige ganglier: Den vestibulære spiralganglie, som behandler signaler vedrørende balance og den cochlære spiralganglie, der behandler lydsignaler.
Hårcellerne i cochlea er forbundet med to typer af neuroner i den cochlære spiralganglie: Type I og type II neuroner.
Hårcellerne i det indre cochlea synapserer med sensoriske type I neuroner, der er store exciterende myeliniserede bipolære neuroner (Myeliniserede neuroner transmitterer signaler hurtigere end ikke-myeliniserede).
Populationen af disse udgør 90-95 % af neuronerne i spiralgangliet.
Hårcellerne i det ydre cochlea synapserer med pseudounipolære ikke-myeliniserede neuroner, der ligeledes er exciterende.
Axonerne fra begge typer neuroner projicerer til cochleære kerner i hjernestammen (de anteroventrale, posteroventrale og dorsale cochleære kerner), der betegnes som det primære sted i hjernen hvor auditive input behandles og transmitteres videre.KLASSIFICERING EFTER FUNKTIONER
Sensoriske neuroner, motoriske neuroner og interneuroner.
Sensoriske neuroner.
Sensoriske neuroner opfatter sanseindtryk fra omverden som lys, lyd, berøring og temperatur.
Også kemiske input som smag og lugt opfattes af de sensoriske neuroner.
Disse input transmitteres via aktionspotentialer til centralnervesystemet (CNS).
Motorneuroner.
Motorneuroner er efferente neuroner der forbinder CNS til muskler, kirtler og organer i kroppen.
De "nedre" motorneuroner projicerer fra rygraden til kroppen og de "øvre" motorneuroner projicerer fra hjernen til rygraden.
Interneuroner.
Interneuroner danner netværket i hjernen og formidler informationer mellem neuronerne.
De fungerer som mellemled mellem sensoriske neuroner, motorneuroner og CNS.
Interneuroner danner to grupper: Lokale neuroner og relæ-neuroner.
Lokale interneuroner har korte aksoner og danner netværk med lokale neuroner, hvor de behandler små stykker information.
Relæ-neuroner har lange aksoner og forbinder netværk af neuroner i et hjerneområde med et andet.
Dog anses interneuroner hovedsageligt at operere lokalt.
Interneuroner er hovedsageligt inhibitoriske udløsende GABA og glycin, dog findes der excitatoriske interneuroner der udløser glutamat, samt neuromodulerende interneuroner der udløser acetylkolin.
Interneuroner danner to grupper: Lokale neuroner og relæ-neuroner.
Lokale interneuroner har korte aksoner og danner netværk med lokale neuroner, hvor de behandler små stykker information.
Relæ-neuroner har lange aksoner og forbinder netværk af neuroner i et hjerneområde med et andet.
Dog anses interneuroner hovedsageligt at operere lokalt.
Interneuroner er hovedsageligt inhibitoriske udløsende GABA og glycin, dog findes der excitatoriske interneuroner der udløser glutamat, samt neuromodulerende interneuroner der udløser acetylkolin.
NEURONRECEPTORER.
Jeg genopfrisker lige de forskellige receptorer på neuronet, skønt en del af disse er beskrevet i de andre afsnit (særligt afsnit 4).
Der findes to hovedtyper af neuronreceptorer: Ionotrope og metabotrope.
Generelt beskrives ionotrope receptorer som hurtigvirkende og metabotrope som langsommere, men mere vedvarende, virkende.
Den største gruppe af metabotrope receptorer er G-protein koblede receptorer (GPCR), men der findes enkelte andre, som tyrosin-kinase receptorer og guanylat-cyklase receptorer, der også regnes som metabotrope.
Ionotrope neuroner har kanaler der tillader passage af ioner i modsætning til metabotrope receptorer der ikke tillader dette, men aktiveres af en ligand hvilket medfører en nedstrømskaskade af reaktioner inde i cellen.
LIGANDER (receptoraktiverende stoffer) anvender både metabotropiske- og ionotropiske receptorer som fx glutamat, der både kan anvende en ionotropisk receptor, som NMDA, eller en metabotropisk receptor som mGluR.
Ionotrope receptorer er ligand-styrede (ligand gated) ionkanaler, spændingsstyrede eller lipidstyrede.
Aktivering af en metabotrop receptor kan også, via de intracellulære mekanismer, aktivere ionotrope receptorer.
Ionkanaler kan tillade forskellige ioner at passere. Eksempelvis tillader ionotrope glutamat-receptorer Na+ at passere, mens GABA-receptorer tillader Cl- at passere.
En måde at stratificere ionkanaler er at opdele dem i tre undertyper (superfamilier):
Purino-receptorer der reagerer på puriner og nukleotider (som ATP og adenosin).
Glutamat-receptorer: AMPA-, kainat- og NMDA- receptorer
Cys-loop-receptorer med en distinkt "sløjfe" hvor 13 aminosyrer mellem to cysteiner danner en disulfid binding nær N-terminalen af proteinet.
Denne receptor-familie består af nikotin, acetylkolin-, GABAA-, GABAA-ρ-, glycine-, 5-HT3- og zinc-aktiverede (ZAC) receptorer.
Neuroner er excitatoriske på grund af spændingsgradienter over membranen.
Ekstracellulært er der en høj koncentration af natriumioner Na2+ og intracellulært en høj koncentration af kaliumioner K+.
Dette reguleres af natrium-kaliumpumpen i membranen, der i "steady state", ligevægt, konstant pumper K+ ioner ind i cellen i samme hastighed som de siver ud og Na2+ ioner ind i cellen.
Ionkanaler kan aktiveres direkte af en ligand, men kan også aktiveres af en metabotrop receptor:
Ved kemisk påvirkning af en GPCR-receptorer fra en neurotransmitter, som fx dopamin, aktiveres ionkanaler, enten direkte af et G-protein (G-protein-gated ionkanaler),
eller gennem en intracellular bane (pathway) som fx en PKA-aktiveret bane (se afsnit 7).
Omkring halvdelen af ionerne ekstracellulært og intracellulært er positive ioner som natrium (Na+), kalium (K+), calcium (Ca+), magnesium (Mg+) og brint (H+).
Den anden halvdel er negative ioner som klor (Cl-), bikarbonat (HCO3-) og hydrogen (HPO3 2-).
Skønt den samlede fordeling af ioner ekstra- og intracellulært er nogenlunde den samme, er koncentrationen af de forskellige ioner meget forskellige inden- og udenfor neuronet.
HVILEMEMBRANPOTENTIAL.
Ionkanaler er aldrig helt lukkede, hvorfor der konstant sker en efflux og influx af ioner.
Koncentrationen af K+ ioner er højere intracellulært end ekstracellulært, mens det forholder sig omvendt med Na+ ioner.
Natrium/kalium pumpen opretholder en steady state ligevægt ved konstant (aktiv transport med PKA) at pumpe tre Na+ ioner ud af neuronet for hver to K+ ioner der pumpes ind.
Dette er med til at vedligeholde en negativ ladning i neuronet, skabt af fordelingen af Na+- og K+ ioner ntra- og ekstracellulært.
Dette kaldes hvilepotentialet.
Hvilemembranpotentialet i neuronet angives at være -70 mV.
AKTIONSPOTENTIAL.
Stimulering under 15 mV forårsager en langsom depolarisering i membranpotentialet. og det bliver mere positivt.
Derved sker et øget influx af Na+ ioner.
Dette udvirker en repolarisering, da membranen søger at genoprette balancen ved at lukke for Na+ kanalen og åbne mere op for eflux af K+ ioner gennem kaliumkanalen.
Nærmer stimuleringen sig ca. 15 mV nås en membranpotentialværdi der betegnes som fyringstærsklen. Der sker nu en pludselig forøgelse af hastigheden af depolariseringen og på under et millisekund (latensperioden) fremkommer et aktionspotential.
Overskrides grænsen på 15 mV nås tærskelværdien (firing level) og et spidspotential (Spike) opnås:
En meget hurtig depolarisering til positive potentialværdier (maks.+35 mV) som kaldes "over shooting", fulgt af en lige så hurtig repolarisering.
Under den hurtige depolarisering sker en øget influx (op til 5000 gange) af Na+ ioner, da der sker en åbning af de hurtige spændingsstyrede ionkanaler i membranen.
Dette øger yderligere depolariseringen og hermed starter en selvforstærkende proces kaldet Hodgins cyklus.
Dog falder Na+ influxen hurtigt igen, endog før depolariseringen har nået sit maksimum (+35 mV), da de spændingsstyrede Na+ kanaler lukkes igen og inaktiveres.
Samtidig med lukning af Na+ kanalerne sker en langsommere åbning af K+ kanalerne. Denne åbning medfører en efflux af K+ ioner.
Dette, sammen med en mindsket influx af Na+ ioner, bevirker at neuronet repolariseres
Efter den hurtige repolarisering, følger en periode med en langsommere repolariseringfase, hvor neuronet efterhånden nærmer sig sit hvilepotential.
K+ kanalerne kan kun stå åbne når membranen er depolariseret, hvorfor de efterhånden lukker sig igen, når membranen repolariseres.
Inden hvilepotentialet opnås, er der en kort periode hvor potentialet bliver lavere end det tidligere hvilepotential i en kort tid inden det normale hvilepotential er genoprettet.
Dette er en hyperpolarisering og kaldes for efter-hyperpolariseringsperioden.
her kan værdien endda overstige hvilemembranpotentialet på -70 mV.
Membranen kan ikke opnå et nyt aktionspotential lige efter et andet aktionspotential, idet natriumkanalerne ikke inaktiveres med det samme, at membranen er hyperpolariseret og domineret af K+ ionernes eflux.
Dette er refraktærperioden.
I det præsynaptiske neuron bevæger aktionspotentialet sig hurtigt henover axonet og aktiverer enten exciterende eller hæmmende synaptiske udladninger mellem det præ- og postsynaptiske neuron.
FYRINGSMØNSTRE I NEURONER.
Arten af neurotransmittere og affyringen af disse præsynaptisk er afgørende for, hvilke reaktioner der aktiveres og i sidste ende hvilken adfærd det afstedkommer.
Hvordan aktionspotentialer aktiveres og forplantes videre kan beskrives ved en matematisk model kaldet Hodgkin-Huxley modellen.
Disse to herrer fik i 1963 nobelprisen for en beskrivelse af aktionspotential efter at have analyseret et axon fra en kæmpeblæksprutte.
(Henvisning til ligningerne i kilder).
Den hastighed, hvormed en neuron udsender elektriske signaler, er et af de mest afgørende midler til at transmittere information til andre neuroner.
Størrelsen af neuronets udsendte elektriske signal (amplituden) ændrer sig aldrig, kun frekvensen af dette.
Neuroner udløses ikke uafhængigt da de er forbundet og viklet ind i mange andre neuroner der også transmitterer elektriske signaler.
Disse signaler kan indvirke på nærliggende neuroner gennem synaptiske forbindelser og ændre deres affyringsmønster.
Klassificering af affyringsmønstre.
Hurtig spiking neuroner.
"Hurtig-fyrings" neuroner (Fast-spiking).
Disse har hurtige, korte, højfrekvente aktionpotentialer, ofte uden tilsyneladende tilpasning i hastighed.
Hvert aktionspotentiale efterfølges af en dyb monofasisk efterhyperpolarisering.
De hurtige aktionspotentialer muliggøres af Kv3-kaliumkanaler der er spændingsafhængige kaliumkanaler.
De åbner hurtigt ved depolarisering og lukker lige så hurtigt, hvorved vedvarende depolarisering undgås og membranens hvilepotentiale hurtigt opnås således at de kan fortsætte med at fyre uden at kompromittere signalets integritet.
Hurtig spiking neuroner er som regel GABAerge interneuroner og de motorisk koordinerende GABAerge Purkinjeceller i cerebellum.
Tonisk affyring.
Neuronen fyrer med en konstant (tonisk) aktionspotential frekvens.
Denne frekvens kan dog moduleres af andre input.
Tonisk affyring er hovedsageligt en intrinsisk (iboende) egenskab ved neuronet, dannet af f.eks. ionkanaler i membranen eller interne cellemekanismer.
Tonisk affyring anvendes til kontinuerlig monitorering, baggrundssignalering, eller vedligeholdelse af aktiviteter over en tid.
Fasisk affyring.
Aktionspotentialer med hurtige korte burst efterfulgt af en periode med stilhed.
Dette affyringsmønster tillader neuroner at kommunikere med en høj præcision.
Eksempel på tonisk og fasisk affyring i dopaminneuroner i og onkring substantia pars nigra (SNc) og det ventrale tegmentariske område (VTA).
Adfærd reguleres baseret på værdierne af fremtidige belønninger. Fasisk dopaminneuron-aktivitet signalerer disse værdier.
Belønningsværdierne ændrer sig over tid, nogle gange meget hurtigt, hvorfor en passende adfærdsregulering kræver en kontinuerlig værdiovervågning.
Dette sker med en tonisk affyringstilstand af neuronerne, der effektivt sporer skiftende belønningsværdier.
Efterhånden som belønningsværdien ændrer sig, stiger og falder neuronernes toniske aktivitet.
I den øjeblikkelige belønningssituation reagerer neuronerne med fasisk aktivitet der signalerer belønninger og regulerer belønningssøgende adfærd.
En fremherskende teori har foreslået, at en fasisk aktivitet af dopaminneuroner repræsenterer belønningsforudsigelsesfejl, dvs uoverensstemmelser mellem opnåede og forudsagte belønningsværdier i forstærkningslæring.
Den dopaminfremkaldte fasiske aktivitet har vist sig at regulere denne type læring.
Yderligere er det blevet påvist at den fasiske aktivitet der fremkaldes af signalerne, afspejler værdien af signalbelønninger og er blevet vist at påvirke adfærd forbundet med signalbelønninger.
Fasisk aktivitet varer kun et par hundrede millisekunder, derfor kan denne aktivitet formodentlig ikke spore hurtigt skiftende aktiviteter kontinuerligt og kan dermed ikke korrekt regulere belønningssøgende adfærd i skiftende miljøer, hvor belønningsværdier svinger.
I det studie jeg her referer fra, påviste forskerne en tonisk affyringstilstand der effektivt sporer gradvist ændrede belønningsværdier.
Essensen i studiet er, at midthjernens dopaminneuroner anvender både toniske og fasiske aktiviteter i forbindelse med belønningsaktiviteter og den dermed forbundne læring.
(doi.org/10.7554/eLife.63166)

Kilder:  Billede: Queensland Brain Institute

Jørgen Warberg og Andreas Kjær: Humanbiologi. Polyteknisk forlag. 2022.
Number of neurons and connections:
https://medicine.yale.edu/lab/colon-ramos/overview/
Metabotrope receptorer:
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6613815/#:~:text=G%20protein%2Dcoupled%20receptors%20(GPCRs)%20represent%20the%20largest%20family,to%20be%20metabotropic%20receptors%204.
Ligand gated ionkanaler:
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8957973/
Iboende elektriske egenskaber i neuroner:
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4219458/
fyringsmønstre i neuroner:
https://neuronaldynamics.epfl.ch/online/Ch6.S2.html
Identifying steady state in the network dynamics of spiking neural networks
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2405844023011209
Model shows that the speed neurons fire impacts their ability to synchronize:
https://www.oist.jp/news-center/news/2020/9/14/model-shows-speed-neurons-fire-impacts-their-ability-synchronize
Hodgkin-Huxley modellen:
https://neuronaldynamics.epfl.ch/online/Ch2.S2.html
Multimodal cortical cell type classificaion:
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11033238/
Neurontyper:
https://qbi.uq.edu.au/brain/brain-anatomy/types-neurons
A Mammalian Retinal Bipolar Cell Uses Both Graded Changes in Membrane Voltage and All-or-Nothing Na+ Spikes to Encode Light
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3503151/
Det olfaktoriske system:
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10710919/
Bushdid C, Magnasco MO, Vosshall LB, Keller A. Humans can discriminate more than 1 trillion olfactory stimuli. Science. 2014 Mar;343(6177):1370–2. doi: 10.1126/science.1249168.
Anatomi øre knogler
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK570549/
Tonisk affyring af dopaminneuroener:
https://elifesciences.org/articles/63166
Affyringsmønstre:
https://neuronaldynamics.epfl.ch/online/
Tonisk og fasisk affyringen
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4203731/
Fast spiking neurons
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adf0708
Tonisk affyring i dopaminneuroner:
https://elifesciences.org/articles/63166