Studie Subiculum. Matsumoto et al. 2018

Matsumoto N, Kitanishi T, Mizuseki K,
The subiculum: unique hippocampal hub and more. Neuroscience Research (2018),
https://doi.org/10.1016/j.neures.2018.08.002

 
Dentate gyros og hippocampus bearbejder information bestående af mnemoniske komponenter ved at inkorporere entorhinale input og derefter distribuere informationen til forskellige hjerneområder.
Det er dog uklart hvorigennem en sådan multimodal hippocampal information overføres til downstream hjerneområder.
Subiculum modtager direkte synaptiske input fra CA1 og projicerer til forskellige kortikale og subkortikale områder.
Dermed spiller subiculum en afgørende rolle i organiseringen af hippocampus output.
Desuden viser de mange træk der adskiller subiculum fra CA1, herunder dets laminære struktur, cellulære sammensætning, synaptisk plasticitet, adfærdsmæssige roller, neurale oscillationer og rumlige/ikke-rumlige repræsentationer, at subiculum har en unik funktion i informationsbehandling.
Dette er en gennemgang af seneste studier af subiculum for at belyse dets grundlæggende funktion.
ANATOMI: Cellulær- og kredsløbsinfrastruktur i subiculum.
Subiculum har et trelags udseende der omfatter et molekylært lag, et pyramideneuron-lag og et polymorft lag.
Den primære neurontype i subiculum er pyramideneuroner.
De fleste subikulære pyramideneuroner har en enkelt primær apikal dendrit med sit første store forgreningspunkt ved den overfladiske kant af pyramideneuron-laget.
Forgreningerne af de apikale dendritter klatrer gennem det molekylære lag, hvor mange når den hippocampale fissur.
Uanset somaets placering er de basale dendritiske strukturer ens på tværs af subikulære pyramideneuroner i deres samlede størrelse og antal grene.
Apikale dendritter stikker ud fra toppen (apex) af somaet, i modsætning til basale dendritter, der udgår fra bunden og typisk håndterer mere lokale, basale input.
Pyramideneuroner med apikale dendritter findes særligt i cortex og hippocampus.
De danner radiale bundter (minikolonner) i de øvre lag og fungerer som et knudepunkt for komplekse ikke-lineære membranegenskaber, herunder Na+ og Ca2+-afhængige aktionspotentialer.
De modtager hovedsageligt eksterne/distale inputs.
Subikulære pyramideneuroner klassificeres i mindst to typer baseret på deres affyringsresponser på intracellulært injiceret depolariserende strøm:
Neuroner der affyrer flere aktionspotentialer ca 20 ms. efter pulsstart kaldes intrinsisk bursting neuroner (Bursting er et mønster hvor neuronet affyrer en hurtig række af spikes, eller aktionspotentialer, fulgt af en periode med inaktivitet).
Neuroner der udleder et enkelt aktionspotentiale eller "tog" af aktionspotentialer med spikefrekvenstilpasning, kaldes for regelmæssigt affyrende neuroner og er for det meste placeret i det overfladiske lag hos gnavere og hos mennesker.
Spikefrekvenstilpasnng ses særligt hos pyramideneuroner, hvor deres affyringsrate aftager over tid som en respons til en konstant vedholdende stimulus.
Dette virker som et "high-pass" filter der tillader neuronerne at reagere stærkt på forandringer (som en stimulus-start), men samtidig virker reducerende på de metaboliske omkostninger ved konstant affyring.
Andelen af intrinsisk bursting neuroner er højere i det distale subiculum end i det proximale subiculum.
Der er tilbagevendende forbindelse både mellem regelmæssigt affyrende neuroner og intrinsisk bursting affyrende neuroner (Forbindelsessandsynlighed: 4,7% regelmæssigt affyrende til regelmæssigt affyrende neuroner. 3,7% bursting til bursting neuroner).
Regelmæssigt affyrende neuroner innerverer også bursting-neuroner, men ikke omvendt (7,3% regelmæssigt affyrende til bursting neuroner, 0% bursting til regelmæssigt affyrende neuroner).
Når sinusformede strømme af konstante amplituder påføres subikulære neuroner, udviser både neuroner med regelmæssige affyringer og intrinsisk bursting theta-frekvensmembranresonans (4-8 Hz) svarende til CA1 pyramideneuroner og entorhinale stella neuroner (gitterneuroner).
Disse to neurontyper adskiller sig i deres dendritiske morfologi, projektionsmål, udtrykte receptorer og farmakologiske responsivitet.
In vitro intracellulære optagelser har givet detaljerede karakteriseringer af subikulære intrinsisk bursting og regelmæssigt affyrende neuroner.
I bursting-neuronerne efterfølges hurtig efterpolarisering af serielle affyringer, hvilket er relateret til "mangel på tilpasning". Dette gør det muligt for neuronerne at aflade uophørligt.
På den anden side følger både hurtig og Ca2+-afhængig langsom efterhyperpolarisering en række virkningspotentialer i regelmæssigt affyrende neuroner, hvilket kan muliggøre tilpasning af en række af affyringer.
Bursting-neuronerne modtager større tonisk hæmning end regelmæssigt affyrende neuroner, hvilket tyder på, at GABAerg hæmning kan forme subikulære outputmønstre.
Både calcium- og natriumkonduktans er involveret i bursting-affyringen af subikulære neuroner.
Ved hjælp af depolariserende strømpulser kan intrinsisk bursting-neuroner yderligere klassificeres som "stærk bursting" eller "svag bursting", afhængigt af, om de gentagne gange burster, eller udviser en enkelt burst efterfulgt af regelmæssige aktionspotentialer.
Regelmæssigt affyrende neuroner kan yderligere klassificeres som "toniske" eller "adaptive" baseret på graden af affyringsfrekvens tilpasning.
Virkningen af aktiviteten af intrinsisk affyrende bursting-neuroner på postsynaptiske neuroner afhænger af deres affyringsmønstre, da bursting-neuroner kan depolarisere postsynaptiske neuroner via faciliterende eller undertrykkende synapser.
I modsætning hertil er påvirkningen af regelmæssigt affyrende neuroner på postsynaptiske neuroner relativt konstant, fordi de ikke udviser fremtrædende bursting aktivitet.
Derfor kan intrinsiske bursting-neuroner og regelmæssigt affyrende neuroner have forskellige roller i informationsoverførsel afhængigt af egenskaberne af de synapser der dannes mellem disse neuroner og postsynaptiske neuroner (Hebbiansk afhængighed).
Det skal stadig undersøges hvilken slags information der overføres fra hvilken type subikulære neuroner til hvilke downstream-neuroner/regioner via hvilken type synapser.
Interneuroner er også tilstede i subiculum, men de er dårligt karakteriserede.
Ca 60% af de formodede GABAerge interneuroner i subikulum udviser et hurtigt affyrende affyringsmønster.
Hurtig-affyrende, ikke-pyramidale neuroner er tilstede i laget med pyramideneuroner, hvorimod chandelier ("lysekrone")-neuroner er tilstede i det molekylære lag.
Ca2+-bindende proteiner, som parvalbumin-neuroner, er placeret i pyramideneuron-laget, mens størstedelen af calretinin-positive neuroner er i pyramideneuronlaget og det molekylære lag.
Nogle somatostin-positive interneuroner i det polymorfe lag udtrykker nikotinacetylcholin receptor alfa2-underenheder (Chrna2), som minder om oriens lacunosum-molekylære interneuroner (OLM) i det dorsale CA1-område.
En anden neurontype, kaldet membranpotentialoscillations-neuroner, udløser aktionspotentialer blandet med membranpotentialoscillationer.
[Ordforklaring:
Chandelier-neuroner er GABAerge interneuroner med meget forgrenede lysekrone-lignende axonterminaler.
De findes i særligt i cerebrale cortex, striatum, amygdala og hippocampus og innerverer udelukkende det axon-initiale segment (primære sted for udløsning af aktionspotentialer).
Parvalbumin-udtrykkende interneuroner (calcium-bindende protein: parvalbumin) er ligeledes GABAerge.
De er hurtig-affyrende neuroner og affyrer med meget høje frekvenser. De innerverer pyramideneuroner tæt på, eller (som basket-neuroner), på selve somaet.
Danner Gamma-kompleks-oscillationer (30-100+ Hz) sammen med excitatoriske neuroner.
I hippocampus er de centrale for kodning og genkaldelse af hukommelse.
Calretinin-udtrykkende interneuroner binder ligeledes calcium (calciumbuffer) og fungerer som en modulator af neural aktivitet, primært ved at regulere calciumsignalering.
Udtrykker ofte andre markører som somatostatin og VIP (VIP virker disinhiberende på andre GABAerge neuroner).
Reducerer asynkron frigivelse af signalstoffer, særligt under højfrekvent aktivitet og sikrer dermed hurtige og præcise synapseforbindelser.
Nikotinacethylcholinreceptor ALFA2 underenheder (alfa2-nAChR) er en ligand-styret ionkanal, som primært udtrykkes i specifikke inhibitoriske interneuroner.
Danner heteromere receptorer med andre naChR underenheder der medierer kolinerg transmission og modulerer hæmmende kredsløb.
Membranpotentialoscillations-neuroner.
Når disse neuroner udsættes for depolariserende strømpulser in vitro, udviser de ikke et ensartet affyringsmønster.
I stedet producerer de aktionspotentialer der er iblandet subtærskelmembranpotentialoscillationer, hvor membranpotentialet oscillerer på et subtærskelniveau, og aktionspotentialer lægger sig oven på disse, eller neuronet skifter mellem oscillerende aktivitet og spike-affyring.
Disse neuroner er fundet mellem populationen af bursting-neuroner og regelmæssigt affyrende neuroner i subiculum, hvor nogle neuroner udviser intrinsiske membranpotentialoscillationer, der er forskellige fra typiske hurtigt-affyrende eller regelmæssigt affyrende neuroner.
De fleste af membranpotentiale-oscillationsneuronerne er morfologisk umulige at skelne fra pyramideneuroner].
(Menendez de la Prida et al., 2003)
PROJEKTIONER.
Afferenter.
Subiculum er primært innerveret af CA1- og entorhinale cortex-neuroner.
Projektionen fra CA1 til subiculum udviser en lignende topografisk organisation som CA3-CA1 projektionen (Schaeffer kollateralerne).
Neuroner i det distale (dvs langt fra gyrus dentatus langs det pyramidale neuronlag) CA1 område har stærke forbindelser med neuroner i det proximale (tæt på gyrus dentate) subiculum, hvorimod neuroner i det proximale CA1 projicerer til det distale subiculum der støder op til præsubiculum.
Denne projektion fra det proximale CA1 til det distale subiculum kræver teneurin-3 .[et transmembranprotein der fungerer på tværs af synapser for at kontrollere opbygningen af topografiske fremskrivninger].
Aksonerne fra CA1 har vist sig at ende i det subikulære pyramidenuron-lag og en dyb del af det subikulære molekylære lag.
Subiculum modtager også vigtige input fra lag III af mediale og laterale entorhinale cortex.
Projektionen fra entorhinale cortex er adskilt:
Lag III entorhinale neuroner projicerer til CA1 og subiculum, mens lag II stellatceller (gitterneuroner) projicerer til dentate gyrus, CA3 og CA2.
Lag II pyramideneuroner i den mediale entorhinale cortex, som kaldes ø-neuroner (island), projicerer tæt til CA1 og projicerer beskedent til subiculum.
Afferent subikulær excitation fra CA1 og mediale entorhinale cortex udviser cholinerg modulering.
Thalamus/amygdala afferenter.
De ventrale og mediale dele af de forreste thalamuskerner (dvs de anteroventrale og entaromediale thalamuskerner), men ikke den dorsale del (dvs den anterodorsale thalamuskerne) kan projicere til temporale subiculum (ventrale i gnavere, vSUB), hvilket antyder, at subiculum modtager theta-modulerede hovedretningssignaler fra den anteroventrale thalamuskerne.
Desuden er subiculum innerveret af den basale amygdala og nucleus reuniens i thalamus.
EFFERENTER
Dorsale subiculum (dSUB) har vist sig at have betydelige efferente projektioner til forskellige kortikale og subkortikale områder.
Den efferente projektion der når fra gnaverens dorsale subiculm (dSUB) når flere kortikale områder, herunder retrospleniale cortex, mediale præfrontale cortex entorhinale cortex, perihinale cortex og postrhinale cortex.
Desuden innerverer neuroner i gnaverens dSUB subkortikale områder såsom hypothalamuskernerne, nucleus accumbens, midtlinje-thalamuskernerne og laterale septum.
Dorsale subikulære neuroner projicerer også til anteromediale og anteroventrale thalamuskerner og mammilarlegemerne, overvejende via fornix hos gnavere.
Akkumulerende beviser tyder på, at subiculum også sender bagudrettede projektioner til CA1.
I overensstemmelse med dette fund innerverer nogle nNOS-immunoreaktive pyramideneuroner i subiculum CA1.
[nNOS= nitrogenoxid. Findes både i pyramideneuronerne og i interneuronerne og danner assymatriske (typisk excitatoriske) og symmetriske (typisk hæmmende) synapser.]
Desuden innerverer dSUB "voksenfødte" granulaneuroner i gyros dentatus, hvilket antyder en potentiel indvirkning på "nyfødte" granulaneuroner. [Dentate gyros er et af de få steder i hjernen hvor der sker neurogenese].
De efferente projektioner fra subiculum er topografisk organiserede langs de proximodistale og dorsoventrale akser.
Individuelle subikulære pyrmideneuroner udviser en lavere grad af axonal kollateralisering end CA1 pyramideneuroner og projicerer kun til et eller få målområder i hjernen.
For eksempel projicerer det dorsal-distale subiculum fortrinsvis til retrospleniale cortex, dorsal præsubiculum og mediale entorhinale cortex, områder væsentlig behandlende rumlig hukommelse, navigation og mønster-adskilelse, hvorimod det dorsal-proximale subiculum er rettet mod nucleus accumbens, perihinale cortex, prælimbiske cortex og laterale entorhinale cortex.
Et sådant projektionsmønster, der er udbredt som et helt subiculum, men målspecifikt som individuelle projektionsneuroner, antyder at subiculum spiller en rolle i at distribuere forskellige typer af information til specifikke downstream-områder.
Subiculum støder op til præsubiculum som har et "sekslags udseende".
Den dorsale del af præsubiculum kaldes ofte postsubiculum hos gnavere.
Mens subiculum har mange ensrettede efferenter, er forbindelserne mellem præsubiculum/postsubiculum og deres målområder for det meste reciprokke.
For eksempel har rotte-postsubikulum reciprokke forbindelser med den primære og sekundære visuelle cortex.
Derfor kan visuel information om eksterne landemærker overføres til postsubikulum via den visuelle cortex, hvilket kalibrerer postsubikulære hovedretningssignaler.
SYNAPTISK PLASTICITET.
Synaptisk plasticitet, den aktivitetsafhængige plastiske modifikation af synaptisk transmission, er en vigtig cellulær læringsproces.
De velkendte former for synaptisk plasticitet er den langvarige stigning og fald i synaptiske vægte [graden af effekt, ikke kun Hebbiansk], som kaldes henholdsvis langtidspotentiering (LTP) og langtidsdepression (LTD).
CA1-til-subiculum synapser er kendt for at udvise begge former for synaptisk plasticitet.
Neurotransmissionen mellem CA1 og subikulære pyramideneuroner medieres via præsynaptisk glutamat og postsynaptiske AMPA-type og NMDA-type glutamatreceptorer.
LTP induceres ved højfrekvent stimulering af CA1-til-subiculum-signalvejen både in vitro og in vivo.
Ved synapser fra CA1 neuroner til subikulære neuroner med regelmæssig affyring induceres LTP af en postsynaptisk mekanisme baseret på postsynaptisk NMDA receptoraktivering.
I modsætning hertil antydes det, at LTP ved synapser fra CA1 neuroner til subikulære neuroner med burst nødvendiggør præsynaptisk NMDAR aktivering og efterfølgende præsynaptisk Ca2+ tilstrømning.
Lavfrekvent stimulering der inducerer LTD ved CA3-til-CA1 synapser, eller har lille effekt på disse synapser, resulterer snarere i moderat, sent udviklende LTP ved CA1-til-subiculum synapser.
Denne form for LTP faciliteres af β-adrenerge receptorer in vitro og kan hæmmes af akut stress in vitro.
Mens disse undersøgelser overvågede populationsresponser målt som felt-excitatoriske postsynaptiske potentialer, har helcelleoptagelser fra enkelte neuroner med succes induceret CA1-subiculum LTD, som er afhængige af postsynaptiske muskariniske acethylcholinreceptorer og intracellulær Ca2+.
Bursting og regelmæssigt affyrende neuroner viser forskellige former for synaptisk plasticitet som reaktion på lavfrekvente stimuli ved CA1-subiculum synapser.
Lavfrekvente stimuli inducerer NMDAR-afhængig LTD i burstingneuroner og metabotropisk [mGluR'er] glutamatreceptorafhængig LTP med sen onset i neuroner med regelmæssig affyring, som begge kræver postsynaptisk Ca2+-signalering.
Polariteten af denne tovejs synaptiske plasticitet i subikulære neuroner moduleres af muskariniske acethylcholinreceptorer og spændingsstyrede L-type Ca2+ kanaler.
[I modsætning til ovennævnte nikotinerge nAChR'er som er ionotropisk ligandstyrede kanaler, er mAChR'r metabotropiske (GCPR'er) og består af flere underenheder. Desværre nævner denne gennemgang ikke, hvilken type mAChR der er tale om her, men der er formodentlig tale om M1-receptoren, som er den mest udbredte i hippocampus og subiculum.
(Dog er underenhederne M4 og M5 receptorerne særlig udtrykte i ventrale subiculum)].
Generelt øger aktivering af mAChR'er excitabiliteten af subiculum-neuronerne, men som ovenfor nævnt, inducerer lavfrekvent stimulering en NMDAR-afhængig LTD i burstaffyrende pyramideneuroner og en metabotropisk glutamatreceptorafhængig LTP i regelmæssigt affyrende neuroner.
Denne tovejs plasticitet er afhængig af co-aktivering af muskarinistiske AChR'er, da antagonisten scopolamin blokerer plasticitet i begge neurontyper.
Det er desuden demonstreret, at L-type calcium antagonisten nifedipin omdanner LTD til LTP i bursting-neuroner og LTP til LTD i regelmæssigt affyrende neuroner, hvilket indikerer, at polariteten af synaptisk plasticitet moduleres af spændingsstyrede calcium-kanaler.
Tovejs synaptisk aktivitet i subikulære neuroner synes derfor at være styret af et komplekst signalsystem, der involverer neuronspecifik rekruttering af ligand- og spændingsstyrede ionkanaler og metabotrope receptorer).
(DOI: 10.1016/j.neulet.2008.11.012 ).
Neurontypespecifictet er et træk ved subikulær synaptisk plasticitet.
Som beskrevet ovenfor har burstingneuroner og regelmæssigt affyrende neuroner forskellige molekylære mekanismer til at inducere synaptisk plasticitet og kan udvise modsat polaritet (LTP eller LTD) som reaktion på samme stimuleringsfrekvens.
Sådanne egenskaber indikerer, at et enkelt inputmønster fra opstrømsområder kan regulere den synaptiske styrke af bursting-neuroner og regelmæssigt affyrende neuroner på forskellige måder.
Fordi disse to typer af hovedneuroner projicerer til forskellige sæt af målområder, kan denne samtidigt forekommende, distinkte synaptiske plasticitet fleksibelt ændre outputbalancen af subiculum fra et sæt projektionsmål til et andet.
Desuden kan involveringen af det neuromodulerende system, herunder acetylcholin og noradrenalin, sikre, at sådan synaptisk plasticitet kun forekommer under specifikke neuromodulerende/adfærdsmæssige tilstande, såsom læring eller stress.
[Det er velkendt, at ventrale subiculum er involveret i følelser, stressreaktioner og kontekstafhængige processer.
Ventrale subiculum (vSUB) integrerer og orkestrerer stressrespons på grund af dets feedback-kontrol af HPA-aksen og dets tætte noradrenalininnervation.
Dorsale subiculum er særlig forbundet med rumlig læring, men akut stress forstyrrer ligeledes LTP i gnaveres dorsale subiculum (MacDougall og Howland 2013)
Akut stress forstærker LTP og sænker induktionstærsklen for en sent indsættende (late onset) LTP ved excitatorisk CA1 til subikulære bursting-neuroner.
Denne sent indsættende LTP er afhængig af ​​β-adrenerge og glutamaterge N-methyl-D-aspartat receptorer (NMDAR'er) og er uafhængig af D1/D5 dopaminreceptoraktivering.
Noradrenalin virker via G-proteinkoblede adrenerge receptorer (AR) der initierer intracellulære signalkaskader (se evt afsnit 7) .
Hippocampale pyramideneuroner udtrykker en høj tæthed af β-AR'er og aktiveringen af β-AR'er kan potentielt fremme hippocampal LTP.
Tovejs aktiv undgåelsesbetingning er en operant læringsopgave af højere orden, der er kendt for at være afhængig af korrekt funktion af amygdala (frygt), hippocampale strukturer og basale forhjerneregioner.
Det udgør en stressende, men kontrollerbar tilstand for rotter og er tidligere blevet brugt til analyse af angst og stressmedieret adfærd i voksenlivet
(Tsoory et al., 2007; Gruber et al., 2015).
Tidligere undersøgelser har vist, at læring og præstation i denne opgave er kritisk afhængig af regulering af stressresponsmekanismer.
I dette studie undersøgte de virkningen af akut stress på induktionen af LTP i subiculum i gnaveres ventrale hppocampusskiver.
Her blev det påvist, at en enkelt, stressende tovejs aktiv undgåelsesbetingning i voksenalderen, resulterer i en forbedret LTP og en reduceret tærskel for en β-AR- og NMDAR-afhængig LTP ved glutamatergisk CA1 til subikulære bursting-neuronsynapser.
Disse cellulære mekanismer kan bidrage til de adfærdsmæssige tilpasninger efter stressfaktoreksponering.]
( https://doi.org/10.3389/fnmol.2021.658465)
Udover den synaptiske plasticitet er der ikke-synaptisk plasticitet, der medieres af metabotrope glautamatreceptorer (mGluR'er), acethylcholinreceptorer (AChR), og "hjerneafledt neurotrofisk faktor" (BDNF) i subiculum.
For eksempel forstærker og undertrykker BDNF den indre excitabilitet i henholdsvis subikulære bursting- og regelmæssigt affyrende neuroner.
Denne varitation i synaptisk/ikke-synaptisk plasticitet antyder, at subiculum ikke kun videresender information fra hippocampus, men også kan deltage i behandlingen af information på en unik måde.
[BDNF-proteinet er en del af neurotrofin-familien (nervevækstfaktorer), der understøtter overlevelsen af eksisterende neuroner og fremmer væksten og differentieringen af nye neuroner og synapser.
Generelt ser det ud til, at BDNF styrker excitatoriske synapser og svækker inhibitoriske synapser.
In vitro er det påvist (Kang and Schuman, 1995), at eksponering af BDNF i hippocampale skiver fra voksne rotter, førte til LTP på afferente input til hippocampale pyramideneuroner og lignende studier har påvist samme effekt.
Hvorvidt denne effekt sker præ- eller postsynaptisk er stadig et emne for diskussion].
(doi: 10.1080/08977190410001723308).
ADFÆRDSFUNKTION: BIDRAG TIL HUKOMMELSE.
Et af de første læsionsstudier på gnaver-subiculum undersøgte allocentrisk [mentalt kort over omgivelserne] rumlig hukommelse i en vandlabyrint-test [Morris' vandlabyrint].
En neurotoksisk læsion af enten subiculum eller hippocampus forringede tilegnelsen af rumlig navigation, hvilket tyder på, at begge områder er nødvendige for allocentrisk rumlig læring.
En række læsionsstudier på det dorsale subiculum (dSUB) antydede yderligere subiculums bidrag til hukommelse af idiotetiske [selvbevægelsessignaler] signaler og rumlig nyhed, samt visuel mønsterseparation.
Interessant nok, forringede læsion af enten subiculum eller hippocampus ofte den rumlige hukommelse i lignende grad, mens samtidig læsion af begge områder inducerede et mere alvorligt underskud end en læsion i et enkelt område.
Denne additive forringelse antyder, at subiculum tjener en rumlig funktion, der ikke kan forklares blot ved en rolle som en nedstrømsregion af hippocampus.
Fornylig afslørede en optogenetisk undersøgelse af dorsale subiculum-specifikke transgene mus, at vejen fra CA1 til dorsale subiculum til mediale entorhinale cortex er afgørende for hippocampus-afhængig hukommelseshentning, men ikke for kodning.
I modsætning hertil er den direkte signalvej fra CA1 til mediale entorhinale cortex essentiel for hukommelseskodning, men ikke for genfinding.
FYSIOLOGI: NEURALE KORRELATER AF KOGNITIVE FUNKTIONER.
NEURALE OSCILLATIONER.
Hippocampus udviser forskellige typer af extracellulære neurale oscillationer, herunder theta-, gamma-, og "skarpe bølger krusninger" (sharp wave/ripples, SPW-R).
Disse kan registreres fra hovedbunden som EEG og direkte indefra hjernen som lokalt feltpotentiale (LFP).
[SPW er negative polaritetsafbøjninger med stor amplitude (40-100 ms) i CA1 med oprindelse i det excitatoriske tilbagevendende system i CA3.
Den SPW-inducerede excitation i CA3 forårsager en hurtig netværksoscillation (ripple) i CA1.
Affyringen i CA3 foretages af tusindvis af synkroniserede tilbagevendende pyramideneuroner og koordineres tidmæssigt og rumligt af et ensemble af hurtig-affyrende GABAerge interneuroner (150-200 Hz) for at afspille fragmenter af vågne neurale sekvenser i et komprimeret format.
SPW-R'er hjælper med at overføre denne komprimerede hippocampale repræsentation til distribuerede kredsløb for at understøtte hukommelseskonsolidering].
(Hippocampus 2015 Sep 26;25(10):1073–1188. doi: 10.1002/hipo.22488)
De forskellige neurale oscillationer i hippocampus afspejler massiv elektrisk aktivitet i det lokale netværk og ledsager typisk neuronal affyring, der er faselåst til de igangværende oscillationer.
Den synkrone affyring af en neuronal population, der er justeret til en bestem oscillation, exciterer kraftigt postsynaptiske neuroner og letter derved interregional transmission.
Enten under, eller i løbet af , indlæringen af en hukommelsesopgave reguleres interregionale oscillerende interaktioner dynamisk i hippocampus- og parahippocampusområderne.
Desuden regulerer synaptisk plasticitet i CA1 udviklingen af faselåst affyring langs en type gammaoscillationer der er arvet fra opstrøms CA3-område under en ny oplevelse, hvilket antyder, at synaptisk plasticitet styrer interregional informationsoverførsel ved at regulere oscillerende interaktioner.
Ligesom hippocampus udviser subiculum også theta-, gamma-, og SPW-R oscillationer in vivo.
Desuden tyder akkumulerende beviser på, at subiculum spiller en rolle i disse oscillationer.
Theta-oscillationer (4-10 Hz i gnavere, ofte 3-5 Hz i mennesker) er generelt forbundet med årvågen udforskende adfærd og REM-søvn og menes at være ensrettet transmitteret fra CA3 til nedstrømsregioner, CA1 og subiculum, via en excitatorisk feed-forward-vej (fra lavere orden til højere).
Imidlertid signaleres spontant genererede theta-oscillationer i subiculum i isoleret hel hippocampuspræparation og under REM-søvn in vivo bagud til CA1- og CA3-områderne, formodentlig gennem en langtrækkende GABAerg feedbackprojektion.
Interessant nok er der en større stigning i theta-styrken i subiculum når mus udforsker et nyt objekt, hvilket ikke er tilfældet i CA1.
I hippocampus hos frit opførende dyr går stedneuronernes affyringstiming gradvist videre til tidligere faser af ekstracellulære theta-cyklusser, når dyret går gennem rummets stedfelt, et fænomen der kaldes thetafase-præcession.
Stedfeltet og theta-fasepræcessionen er påfaldende fænomener for henholdsvis hastigheds- og tidskode for rum, men det diskuteres stadig, om de to koder er iboende koblede eller definitivt uafhængige.
Subikulære principalneuroner viser theta-fasepræcession svarende til CA1 og fasepræcession er ligeledes fundet i gitterneuroner i entorhinale cortex.
Derudover viser subiculum gammaoscillationer hos aktive gnavere.
Det er blevet foreslået, at subiculum er den tredje spontane gammagenerator i hippocampusformationen, udover CA3 og den entorhinale cortex, fordi gammaoscillationer er blevet observeret selv i det isolerede subiculum.
Subikulære gammaoscillationer har mindst to frekvensbånd der er tydeligt moduleret af thetaoscillationer: Langsomme gammaoscillationer (25-50 Hz) der medieres gennem excitatoriske og inhibitoriske mekanismer, hvorimod hurtige gammaoscillationer (100-150 Hz) kræver hurtig og stærk lokal hæmning i subiculum.
Hvorvidt subikulære gammaoscillationer medierer informationsstrøm til flere kortikale og subkortikale efferente områder er endnu ikke undersøgt.
Skarpe bølger/krusninger (SPW-R) forekommer primært i hippocamus under konsummatorisk adfærd [en instinktmæssig eller medfødt reaktion, der udløses, når et objekt findes], immobilitet og langsom bølgesøvn [Den dybe søvn er domineret af langsomme delta-bølger, men under denne søvn affyres også SPW-R'er i hippocampus, hvor tillærte mønstre fra dagen genafspilles og det lærte/oplevede hukommelseskonsolideres].
Populationsudbrud genereret i tilbagevendende CA3-kredsløb producerer store skarpe felt-excitatoriske postsynaptiske potentialer i termineringszonen af CA3-axoner, såsom CA1 stratum radiatum og stratum oriens, der observeres som skarpe bølger.
Store depolariseringer i CA1 pyramide- og hæmmende neuroner inducerer en dynamisk interaktion mellem det aktiverede neurale ensemble, hvilket følgelig producerer højfrekvente (150-250 Hz) periodiske feltpotentialer, kaldet krusninger, i stratum pyramidale.
Disse skarpe bølge/krusninger-komplekser er involveret i hukmmelsesgengivelse under søvn og under "stille årvågenhed".
Indholdet af en sådan gengivelse spænder over rumlige episodisk-lignende følelsesmæssige modaliteter [fremstillinger].
Skarpe bølge/krusninger (SPW-R)-udbrud rapporteres også i outputstrukturerne i hippocampusformationen, herunder subiculum, præsubiculum og entorhinale cortex, hos rotter med adfærd (aktive) og kan observeres i subiculum-horisontale-hjerneskiver.
In vitro-elektrofysiologi har vist, at nogle subikulære neuroner aktiveres før CA1-skarpe bølger (dvs "forudgående" aktivitet), mens andre aktiveres efter skarpe bølger (dvs "efterfølgende" aktivitet).
Overskæring af Ca1-subiculum-forbindelsen ophævede den "følgende", men ikke "foregående" subikulære aktivitet, hvilket tyder på, at subuclum er involveret i både generering og udbredelse af
SWP-R.
I modsætning til ekstracellulære studier, gør intracellulære optagelser, såsom helneuron-optagelse og skarp elektrodeoptagelse, det muligt at undersøge intracellulære korrelater af ekstracellulære oscillationer.
Specifikt har in vivo helneuronoptagelser demonstreret membranpotentialdynamik ved forskellige frekvensbånd i hippocampus, nemlig subtheta- (ca 3 Hz) theta-, gamma-bølger og krusninger (ripples).
I subiculum har helcelle- og juxtacellulære [lnært beliggende] optagelser i vågne mus vist, at henholdsvis bursting- og regelmæssigt affyrende neuroenr fortrinsvis bruges til at outputte information under krusnings-begivenheder.
Den intracellulære dynamik af subikulære neuroner for andre typer oscillationer forbliver ukendt.
ENKELTNEURON-REPRÆSENTATION.
Et af de mest slående affyringsmønstre i hippocampusformationen forekommer i rumlig repræsentation.
Det bedst karakteriserede neurale substrat for rumlig repræsentation er hippocampale stedneuroner, som affyres når et dyr krydser et bestemt sted i miljøet.
Både CA1, CA2 og CA3 har forskellig type stedkodning.
Subikulære neuroner har også vist sig at kode for et dyrs placering i miljøet.
Cirka halvdelen af subikulære pyramideneuroner viser stabil rumlig affyring på tværs af flere lys-mørke-overgange, hvilket tyder på, at disse neuroner bruger egocentriske signaler til at opretholde deres rumlige repræsentation.
Udover hastighedskodning er en brøkdel af subikulære neuroner faselåst til ekstracellulære theta-oscillationer og udviser robust theta-fasepræcession.
Den rumlige kode i subiculum adskiller sig på mange måder fra den i hippocampus.
Subikulære neuroner har generelt lavere rumlig selektivitet og flere stedfelter indeholder et stærkere retningssignal og "om-mappes" sjældent i to geometrisk og visuelt distinkte kontekster.
Desuden forudsiger subikulære neuroner et dyrs fremtidige placering tidligere en hippocampale neuroner.
De rumlige affyringsegenskaber for subikulære neuroner er forskellige langs den proximodale akse:
Neuroner i det distale subiculum udviser højere affyringshastigheder og rumlig kohærens samt større affyringsfeltstørrelser end dem i det proximale subiculum.
Denne proximal-distale forskel i subikulær affyring kan afspejler de topografisk forudindtagede input fra CA1 og mediale/laterale entorhinale cortex.
Mens hippocampale rumlige koder vides at variere langs den dorso-ventrale akse og den superficielle-dybe akse, er det stadig ukendt hvordan subikulære rumlige koder er organiseret langs disse akser.
Selvom nogle undersøgelser har klassificeret subikulære pyramideneuroner i bursting og ikke-bursting (dvs formodentlig regelmæssigt affyrende neuroner), svarende til in vitro-eksperimenter, er der ikke fundet nogle forskelle i rumlige affyringsegenskaber mellem disse to neuron-typer.
Udover stedkode repræsenterer det dorsale subiculum (dSUB) andre rumlige og ikke-rumlige egenskaber, herunder fysiske grænser i en kontekst, den aktuelle bevægelsesretning, nye objekter, belønninger og arbejdshukommelse.
Disse fund er kort opsummeret nedenfor.
I dSUB findes grænsevektorneuroner, der udløses maksimalt når en miljøgrænse opfattes i en bestemt afstand og allocentrisk retning fra dyret.
Tilsvarende udviser en del subikulære neuroner barriereassocieret affyring, når et firkantet åbent felt opdeles i fire underkamre ved at indsætte barrierer.
Disse neuroner kaldes barriererelaterede neuroner.
Når mennesker befinder sig i nærheden af fysiske grænser i et virtuelt miljø, obeserveres stærke theta-osciallationer i subiculum, hvilket kan afspejle affyringen af en neural population, der repræsenterer de fysiske grænser.
En nylig undersøgelse demonstrerede yderligere subiculums rolle i bevægelsesaksen, hvor det blev påvist, at ca 9% af neuronerne i dSUB udløses, når et dyr løber i en bestemt retning - såvel som i den 180° modsatte retning - i en kompliceret labyrint med flere sammenkoblede spor.
Denne akse-tunede neurale aktivitet går tabt i åben arena og menes derfor at kode for sporsegmentorientering i forhold til fysiske grænser.
[I hippocampus findes faktisk specialiserede neuroner kaldet sporsegmenteringsneuroner, som viser en tilbøjelighed til at blive aktiveret af specifikke, foretrukne rumlige orienteringer (såsom vandret eller lodret) af spor eller stier i et miljø. Disse neuroner er afgørende for rumlig navigation og repræsenterer en form for retningsbestemt kodning, der adskiller sig fra traditionelle stedceller, da de bevarer deres foretrukne orientering på tværs af forskellige miljøer eller labyrinter].
(https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.08.013)
De subikulære akse-tunede neuroner adskiller sig fra hovedretningsneuroner, der er rigelige i parahippocampale områder (præ- og parasubiculum og den mediale entorhinale cortex), fordi hovedretningsneuronerne i disse områder typisk kun repræsenterer én orientering og opretholder deres retningsbestemte tuning i en åben arena.
Et af de karakteristiske træk ved subikulær rumlig kodning er multiplekset [mangeartet] konjunktiv repræsentation af rum.
[Konjunktiv repræsentation af rum er neurale koder, særligt i hippocampus og entorhinale cortex, der integrerer mange distinkte typer af information til en enkelt samlet repræsentation].
Mens konjunktive rumlige repræsentationer findes i CA1 og mediale entorhinale cortex, har subiculum en større variation af sådanne repræsentationer.
For eksempel koder akse-tunede neuroner for ruter og miljøgrænser og grænsevektorneuroner repræsenterer forholdet mellem afstand, allocentrisk retning og grænse.
Derudover har mange stedafstemte neuroner i subiculum også retningsbestemt selektivitet og flere subikulære neuroner kan betragtes som multipleksede stedneuroner.
Da unitære rumlige komponenter såsom sted, hovedretning, afstand og grænse alle er kodet i én synapse [?] opstrøms for subiculum (CA1 og entorhinale cortex), kan en unik rolle for subiculum være at integrere forskellige oplysninger i en komprimeret rumlig kode, der effektivt kan aflæses af nedstrømsområder.
Gennem en sådan integration kan subiculum understøtte rumlig navigation, især i et stort kompliceret miljø der kræver effektiv binding af flere typer rumlig information.
Når mus udfører en ny objektgenkendelsesopgave, affyrer nogle subikulære enheder med en højere hastighed for nye objekter end for velkendte.
Et eksempel på at ikke-rumligt afstemte neuroner er relateret til belønning.
En tredjedel af subikulære neuroner udviser en forventningsfuld stigning i affyring som respons på forudsigelige belønninger leveret af elektrisk stimulering af det mediale forhjernebundt, hvorimod en større del af accumbensneuroner reagerer forud for belønninger ved at øge eller mindske deres affyringshastigheder.
[Mediale forhjernebundt er en gruppe af nervefibre i hjernen der fungerer som en motorvej for forbindelser mellem hjernestammen, hypothalamus og basale forhjernestrukturer, som det mediale septum/ventrale diagonalkompleks der projicerer til hippocampus].
Imidlertid er en sådan belønningsrelateret affyring i subiculum fraværende, når mad bruges som belønning, formodentlig fordi at mad er en mindre kraftig belønning end direkte stimulering af det mediale forhjernebundt.
Det er også blevet påvist, at subiculum og CA1 affyrer på en fælles, men komplementær, måde når rotter udfører en "forsinket ikke-matching-til-position-opgave" der varierer fra 1 s. til 30 s.
Affyringsresponsen fra dSUB var forbundet med forsinkelser kortere end 15 s. hvorimod dorsale CA1-neuroner reagerede på længere forsinkelser, hvilket antyder det komplementære bidrag fra disse regioner til arbejdshukommelsen.
[En forsinket ikke-matching-til-position er en opgave hvor arbejdshukommelsen måles:
Opgaven involverer en prøvefase hvor et fx håndtag trækkes ud, en variabel forsinkelsesfase (1-30 s.) hvori ofte indgår at rotten skal stikke snuden ind i et hul for at udløse en belønning, og en valgfase (begge håndtag trækkes ud).
Rotter kan lære ikke-matching opgaven med korte forsinkelser (fx 4 s.), men hippocampale læsioner (eller cannabinoidagonister) forringer præstationen, når forsinkelsen øges, hvilket indikerer, at hippocampus er essentiel for at opretholde denne rumlige information over længere, kortere intervaller].
Som opsummeret i dette afsnit, deler den rumlige kode i subiculum nogle lighedspunkter med hippocampus, men indeholder mere komprimeret konjunktiv [her: samlende] repræsentation.
Desuden viser subiculum en række ikke-rumlige koder [som i ventrale subiculum].
Efterhånden som litteraturen om subiculum vokser, kan et mere samlet syn på nogle af de tilsyneladende forskellige subikulære koder opstå.
Alternativt kan de forskellige subikulære affyringsmønstre repræsentere den grundlæggende heterogenitet i den subikulære netværksfunktion.
RESUMÉ OG FREMTIDSPERPEKTIVER.
Her gennemgik vi subiculums anatomi, plasticitet, adfærdsmæssige rolle og aktivitetsmønstre.
Der er stadig mange spørgsmål der skal besvares [2018]:
1. Input: En række forskellige oplysninger (tid, rum, objekt, nyhed) er repræsenteret i CA1 og mediale entorhinale cortex, som er en synapse opstrøms for subiculum.
At bestemme hvilken type information i hvilke opstrømsområder der transmitteres til hvilke dele/neuroner i subiculum, ville hjælpe med at forstå subiculums netværksmekanismer fuldt ud.
2. Intrinsisk beregning: De subikulære pyramideneuroner udviser flere former for synaptisk plasticitet og danner tilbagevendende kredsløb.
Disse netværksegenskaber antyder, at subiculum aktivt modificerer og integrerer input fra opstrømsområdet.
At afdække hvilke intrinsiske beregninger der udføres, og som følge heraf hvordan neuronal information fordeles i bursting/ikke-bursting neuroner langs de proximal-distale og superficielle-dybe akser ville være et nøgleskridt i at afdække subiculums grundlæggende funktion.
3. Output: Subiculum projicerer til flere hjerneområder, men individuelle subikulære neuroner projicerer kun til et eller få af disse målområder.
Et sådant udbredt, men specifikt projektionsmønster rejser muligheden for at subiculum sender forskellige typer information til specifikke målområder.
At afdække hvilken information der outputtes til hvilke projektionsmål ved hver adfærds-/søvntilstand, er afgørende for at forstå virkningen af hippocampusformationen på downstream-mål.

Kilder: Billede Sadegh Ramini et al.

Hovedreview:
Matsumoto N, Kitanishi T, Mizuseki K,
The subiculum: unique hippocampal hub and more.
Neuroscience Research (2018),
https://doi.org/10.1016/j.neures.2018.08.002
Hippocampus
https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/hippocampus
Muscarinic acetylcholine receptors and voltage-gated calcium channels
contribute to bidirectional synaptic plasticity at CA1-subiculum synapses
DOI: 10.1016/j.neulet.2008.11.012
Stress-Induced Enhanced Long-Term Potentiation and Reduced Threshold for N-Methyl-D-Aspartate Receptor- and β-Adrenergic Receptor-Mediated Synaptic Plasticity in Rodent Ventral Subiculum
https://www.frontiersin.org/journals/molecularneuroscience/articles/10.3389/fnmol.2021.658465/full
Hippocampus RNA-seq atlas
https://hipposeq.janelia.org/
The subiculum is a patchwork of discrete subregions
https://elifesciences.org/articles/37701.pdf
Hippocampal sharp wave‐ripple: A cognitive biomarker for episodic memory and planning
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4648295/
The subiculum: cell-type-specific composition, computation, and function
https://www.cell.com/trends/neurosciences/fulltext/S0166-2236(26)00028-7
Kropotov, Juri D.. (2009). Quantitative EEG, Event-Related Potentials and Neurotherapy.
Frontal Midline Theta Rhythm, 77–95.
doi:10.1016/B978-0-12-374512-5.00004-9 </p>