HYPOTHALAMUS: Tørst og væskebalance

TØRST.
1. del af hypothalamus og tørst.
Afsnit 17 i basal neurofysiologi: Hypothalamus.
I øjeblikket arbejder jeg med hypothalamus og som alt andet i hjernen er den sindssygt kompliceret.
Derfor har jeg besluttet en anden og mere legende tilgang inspireret af blandt andre så fine mennesker som Richard Feynman og brødrene Willerslev.
Ellers kan jeg simpelthen ikke huske alt det stof og siden jeg ikke skal eksamineres i noget som helst kan jeg jo bare gøre som jeg har lyst til.
Derfor har jeg inddelt læringen med udgangspunkt i funktioner og så lader jeg bare hjernen køre derudaf med alle de digressioner den nu har lyst til.
Således har jeg inddelt hypothalamus efter dens homøostatiske funktioner:
Tørst og væskeindtag.
Sult og fødeindtag
Autonome nervesystem
biologiske cirkadiske rytmer
Kropstemperatur
Blodtryk
Læring og hukommelse
Seksuel adfærd
Følelser.
Stress.
Amning.
Inden jeg beskriver hypothalamus' funktion i salt- og væskehomøostasen, er jeg lige nødt til at give en kort beskrivelse af hypofysen, da den er helt essentiel i forhold til de neuroendokrine funktioner i hypothalamus.
HYPOFYSEN.
Hypofysen består af to anatomisk og funktionelt forskellige områder: Kirteldelen som benævnes forreste hypofyselap (adenohypofysen, afledt fra græsk: Kirtel)) og nervedelen, den bagerste hypofyselap (neurohypofysen).
Området mellem disse to lapper kaldes for den mellemliggende lap, som er ganske rudimentær i mennesker. Generelt regnes den mellemliggende lap som tilhørende forlappen.
Hypofysen er forbundet med hypothalamus gennem hypofysestilken (infundibulum) og forsynes med blod gennem en arterie-gren (a. hyperfysialis superior), der udgår fra halspulsåren.
Neuronerne i hypothalamus sender korte axoner til kapillærerne i hypofysestilken, således at hormoner frigivet i hypothalamus kan overføres til hypofysen gennem det hypothalamo-hypofyseale portsystem.
Den mediane eminence (ME) er et lille opsvulmet område der ligger lige bagved toppen af hypofysestilken.
Den er et såkaldt cirkumventrikulært organ og mangler derfor blod-hjernebarrieren.
Som en del af det hypothalamo-hypofyseale portsystem udløser den hormoner ind i blodstrømmen.
En del af neurohypofysen (pars nervosa) er sammenhængende med den mediane eminence via hypofysestilken.
ME har to zoner, den interne zone og den eksterne zone.
Den interne zone indeholder axoner fra den supraoptiske- og paraventrikulære kerne der projicerer til neurohypofysen.
Den eksterne zone indeholder foldede blodkar fra det hypothalamo-hypofyseale portsystem og nerveenderne fra mange forskellige neuroendokrine neuroner.
Dette portalsystem transporterer neuroendokriner fra hypothalamus til hypofysen.ADENOHYPOFYSEN (FORLAPPEN).
Adenohypofysen syntetiserer de tropiske hormoner.
Tropiske hormoner er de overordnede hormoner som stimulerer andre endokrine kirtler til at producerer og udskille andre hormoner.
TSH (thyreoidea-stimulerende hormon).
TSH-frigørelsen styres dels af hypothalamiske hormoner (thyrotropin releasing hormone, TRH og somatostatin) og dels via en feedback-virkning fra cirkulerende skjoldbruskkirtelhormoner.
TSH binder sig til G-proteinkoblede receptorer i skjoldbruskkirtlens follikler (små blærer), hvor de aktiverer adenylyl-cyklase-PKA-cAMP til fosforylisering, som resulterer i dannelsen af Tetraiodothyronin (thyroxin, T4) og Triiodothyronin (T3).
T4 har en lille hormonal aktivitet og fungerer som et reservoir eller pro-hormon for T3, som er den aktive form. Dog cirkulerer både T3 og T4 i hele kroppen og har betydning for reguleringen af proteiner, kulhydrater og fedt-metabolisme.
Syntetisering af thyroid-homoner kræver tilstedeværelsen af jod indtaget gennem føde og/eller vand.
I Danmark blev det derfor i 2000 politisk besluttet at tilsætte jod til bordsalt, da vi har få naturlige jodressourcer.
TØRST: Overaktivering af T3 og T4, hyperthyroidisme, kan lede til en øget kropstemperatur. Dette øger samtidig svedproduktionen, selv hvis man er inaktiv og befinder sig i et afkølet rum. Samtidig kan hyperthryoidisme få nyrerne til at øge hastigheden af blodfiltrering i nyrerne, hvilket igen fører til øget vandladning.
Dette konstante tab af væske trigger hjernens tørstmekanismer og ses eksempelvis ved diabetes 1 og mangel på vitaminet B12.
Hypothyroidisme kan medføre ekstrem tørhed i mund og øjne (Sjögrens syndrom) og kan forstyrre kroppens behandling af vasopressin.
GONADOTROPE celler er kønsceller, som danner gonadotropinerne LH og FSH (luteiniserende hormon og follikel-stimulerende hormon).
Disse reguleres af hypothalamus' gonadotropin-udløsende hormon (GnRH).
Målområder for LH og FSH er særligt ovarier (æggestokke) og testikler.
I kvinder stimulerer FSH vækst og udvikling af follikler som forberedelse til ægløsning og sekretion af østrogener.
LH trigger ligeledes ægløsning, men stimulerer også sekretion af progesteron der udløses efter ægløsning som forberedelse til en eventuel graviditet. Sker det ikke, falder niveauet af progesteron igen.
I mænd er FSH nødvendig for dannelse af sædceller og LH stimulerer sekretion af testosteron.
TØRST: Ved den FSH-stimulerede vækst af folliklerne i æggestokken stimulerer og udskiller de østrogen. Østrogenet deltager i en feedback-løkke med hypofysen og regulerer sekretionen af LH og FSH.
Efter ægløsning dannes en lille kirtel (corpus luteum) i æggestokken der producerer progesteron.
Østrogen og progesteron har også indflydelse på regulering af væske og salt i kroppen og receptorer for disse er fundet i hypothalamus, det kardiovaskulære system og i nyrerne.
Det er påvist, at østrogen og progesteron kan forbindes med akutte forstyrrelse i kropsvæskereguleringen, såsom ændring af tærsklen for osmotisk induceret arginin vasopressin-frigivelse og tørstinducering, såvel som ændringer i natriumreguleringshormonerne atrial natriuretisk peptid (ANP. Produceres i hjertet og regulerer blodtryk og væskebalance), renin (nyreenzym, se nedenfor) og aldosteron der produceres i binyrerne og regulerer salt- og væskebalance ved at få nyrerne til at tilbageholde natrium og udskille kalium.
Østrogen og progesteron påvirker den globale respons på akutte forstyrrelser (hypertonisk saltvandsinfusion og dehydrering) der øger plasmaosmolaliteten (antal partikler pr. kg i blodet) ved at påvirke både følsomheden og tærsklen for disse forhold.
Østrogen-receptorer er tilstede i de neuroner i den supraoptiske kerne (SON) og den paraventrikulære kerne (PVN) i hypothalamus der producerer det antidiuretiske hormon arginin vasopressin (AVP) og har dermed en direkte funktion i udskillelsen af AVP.
Ved administration af østrogen til unge kvinder sænkes den osmotiske tærskel for AVP og tørststimulering under hypertonisk saltvandsinfusion og dehydrering, men dette har ikke effekt på vandudskillelse gennem nyrerne. Dette indikerer, at skiftet i osmotisk regulering af AVP og tørst repræsenterer et skift i regulering af kropsvæsken til et lavere plasmaosmolalitetspunkt.
Dette afviger fra fund hos postmenstruelle kvinder, hvor der ved indgivelse af østrogen både sker en reduktion af den osmotiske tærskel for AVP-frigivelse, men også en øget udskillelse af vand og natrium.
KORTIKOTROPE celler danner ACTH (adrenokortikotropt hormon) og beslægtede peptider, heriblandt beta-endorfiner. Disse peptider dannes ud fra pro-opiomelanocortin (POMC).
De reguleres af det hypothalamiske kortiko-udløsende hormon (CRH).
Målceller er adrenokortikale celler i binyrerne, hvor de stimulerer sekretionen af adrenale cortex hormoner (hovedsagelig glukokortikoider) under stress.
Denne proces benævnes HPA-aksen(hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen), hvor CRH stimulerer hypofysen til at udskille ACTH. Dette transporteres til binyrerne der udskiller stresshormonet kortisol.
TØRST: Kognitivt stress (fx en uventet høj lyd) og fysiologisk stress (fx lavt blodsukker) samt immunologisk stress (infektion) aktiverer HPA-aksen.
Den neuroendokrine reaktion på stress integreres i den paraventrikulære kerne (PVN) i hypothalamus.
PVN og den supraoptiske kerne (SON) er den primære kilde til arginin vasopressin (AVP) og PVN er den primære kilde til HPA-effektormolekylet det kortikoudløsende hormon CRH.
Akut stress øger ikke kun niveauerne af CRH, men øger også niveauerne af AVP i de magnocellulære og parvocellulære neuroner i PVN.
Øget udskillelse af AVP øger den antidiuretiske effekt i nyrerne, som altså tilbageholder mere urin og salt.
SOMATOTROPE CELLER danner væksthormoner (GH: Growth hormone), der har målceller i stort set hele kroppen.
Sekretionen af GH styres af to hypothalamiske hormoner, GH-inhibiting hormone (GHIH, også kaldet somatostatin) og GH-releasing hormone (GHRH)
Væksthormon er et anabolsk (opbyggende hormon) der øger proteinsyntesen.
Desuden påvirkes sekretion af GH af andre faktorer, som ved mangel på energikilder under hypoglykæmi (lavt blodsukker), faste og muskelarbejde og ved psykisk og fysisk stress.
Sekretionen hæmmes af hyperglykæmi, frie fedtsyrer og adrenerge og dopaminerge antagonister.
GH frigøres specielt i starten af søvnperioden under dyb søvn, mens REM-søvn hæmmer sekretionen af GH.
Overproduktion af GH i barndommen kan føre til kæmpevækst (agromegali), mens en underproduktion af GH i barndommen kan føre til dværgvækst.
TØRST: Det appetitfremkaldende aminosyrepeptid ghrelin har vist sig også at have en effekt på tørst.
Det er påvist, at infusion af acyl-ghrelin fremkalder tørst i mennesker, uden at det påvirkede udskillelsen af urin og salt i nyrerne.
Acyl-ghrelin er en exogen agonist for GH-sekretionsreceptoren (GHS-R). Ved aktivering af GHS-R i hypothalamus og hypofysen stimuleres sekretionen af GH, ACTH og prolaktin.
Acyl-ghrelin påvirker væskeindtag, vasopressin-sekretion og diurese (udskillelse af urin).
Neuroner i det subfornikale organ (SFO, se nedenfor) depolariseres ved påvirkning af GHS-receptoren.
LAKTOTROPE eller mammotrope celler syntetiserer prolaktin.
Det dannes i adenohypofysen, men også i mindre mængder i brystvævet, den gravide livmoderslimhinde (Decidua), immunceller, prostata, hud og i hjernen.
Prolaktin har betydning for dannelsen af mælkesekret i brystkirtlen, mens det neurohypofysiale hormon oxytocin fremkalder udtømmelsen af mælken ved stimulering af brystvorten.
Prolaktin virker som en hæmmer af gonadernes funktion under graviditet, hvilket forhindrer yderligere befrugtning.
Under graviditeten stiger sekretionen af prolaktin sammen med niveauerne af østrogen og progesteron.
Under graviditeten finder mælkesekretion ikke sted, idet prolaktin-effekten modvirkes af det høje østrogen-niveau i blodet.
Under forhøjede prolaktinniveuaer hos kvinder ses infertilitet og manglende menstruation, mens der hos mænd optræder impotens. Bortset fra det, ses prolaktin ikke at have nogen effekt hos mænd.
Under stresspåvirkning, muskelarbejde og indtagelse af dopaminantagonister øges prolaktinfrigivelsen, mens den hæmmes af dopaminagonister.
TØRST: Hos raske ses ikke umiddelbart nogen sammenhæng mellem prolaktin og tørst, men unormale tilstande som højt prolaktin-niveau (hyperprolactinemia) kan fremkalde stærk tørst og ufrivillig vandladning. Dette forårsages sædvanligvis af en svulst i hypofysen (diabetes insipidus).
Intravenøs injektion med prolaktin i rotter øger vandindtaget under dehydrering.
Dehydrering forårsager endvidere forhøjede endogene plasmaprolaktin-niveauer.
NEUROHYPOFYSEN (BAGLAPPEN)
Hormoner i neurohypofysen udgøres af vasopressin og oxytocin, som dannes i den supraoptiske kerne (SON) og den paraventrikulære kerne (PVN).
Axoner herfra passerer gennem hypofysestilken ned til neurohypofysen hvor de gennem terminaler udløser vasopressin og oxytocin.
Disse opbevares i neurohypofysens vesikler til de udskilles i blodbanen.
Se nedenfor for flere detaljer omkring vasopressin og oxytocin.
TØRST OG VÆSKEBALANCE I HYPOTHALAMUS.
INDLEDNING.
Kroppen indeholder typisk omkring 50-70% vand og en nyfødt baby er en veritabel vandballon med op til 80% vandindhold.
For eksempel vil en voksen på 60 kg indeholde ca 36 liter vand. 2/3 af dette vand er indeholdt i cellerne og omkring 12 liter findes i væv og kropsvæsker som lymfesystemet og cerebrale væsker. Blodet i denne lille 60 kilos person indeholder omkring 4,8 liter, hvilket er 8% af kropsvægten.
Gennem urin og fæces mister vi omkring 1,6 l. dagligt og yderligere 0,9 l. gennem lungerne og huden. Dermed skal vi totalt erstatte 2,5 l. vand hver dag. Vi får typisk omkring 1 l. fra maden og 0,3 l. kommer fra aerobisk respiration, hvor der dannes kuldioxid, ilt, vand og energi (ATP).
Dermed er vi nødt til at drikke omkring 1,2 l. væske for at opretholde væskebalancen.
Når vi spiser varer det omkring 20 minutter før vi opnår en følelse af mæthed. Det er blandt andet derfor man overspiser ved en julefrokost.
Men mærkeligt nok opstår der en omgående følelse af lettelse når vi har været tørstige og endelig får noget vand. Tørsten slukkes.
Det skyldes blandt andet et sensorisk protein PKD2L i munden, der ellers er indrettet til at registrere surhed i det vi indtager.
Når vi drikker, ændres mundens PH og det er altså denne ændring i surhed PKD2L registrerer.
Signaler fra PKD2L sendes via kranienerverne til hjernestammen (Kernen i solitarii tractus (NST) og den parabrachiale kerne, PBN), der videresender dem til thalamus (den ventrale posteromediale kerne, VPM). Fra thalamus sendes denne information igen videre til "det primære smagscenter" (primary gustatory cortex) i insula (en del af cortex).
Dette center fungerer også som en afkoder for de fire essentielle smagskvaliteter: Sødt, surt, bittert og umami, som herefter videresendes til højere kognitive- og belønningscentre.
INTRA- OG EKSTRACELLULÆR VÆSKEBALANCE.
Dobbeltudtømningshypotesen (double depletion hypothesis) blev fremsat i starten af 70'erne af Epsteing og Fitzsimons hvor tab af vand fra enten det intracellulære eller det ekstracellulære rum er nok til at fremkalde tørst og drikkeadfærd og fremkalder forskellige klasser af sensoriske signaler (osmotiske, hormonelle, neurale) der bruger forskellige veje som blod-
og nervebaner til at informere hjernen om status af kroppens vand.
Vi taber vand fra huden, særligt når vi sveder. Men der sker også et dagligt "insensibelt" væsketab fra huden og lungerne.
Det meste væske udskilles dog i urinen, hvor nyrerne medvirker til væskebalancen ved genoptagelse af væske ved væskemangel og mindsket genoptagelse ved overdreven væskeindtagelse.
Der er dog en grænse for effektiviteten af disse nyremekanismer i forhold til væskehomøostasen, da affaldsstoffer periodisk skal fjernes fra kredsløbet gennem vandladning og fordi sved og andre fordampningsmekanismer forårsager et kontinuerligt tab af vand og salt, selv i fravær af urin-udskillelse.
Derfor skal væskebalancen på et tidspunkt genoprettes ved at indtage vand.
Vi indtager som regel rigelig med væske i løbet af dagen uden at tænke over det og vedligeholder på denne måde vores væskebalance.
Ældre mennesker er ofte dehydrerede uden at vide det. Det skyldes at mange af de naturlige forsvarsmekanismer er dårligt fungerende, eller at den kognitive funktion (demens, Alzheimers) gør at signalerne ignoreres.
Generelt indeholder kroppen mindre vand i ældre og nyrefunktionen kan være nedsat, da nyrernes filtreringskapacitet mindskes med op til 48% ved 75 års-alderen i forhold til yngre menneskers.
Det skyldes særligt at små filtreringsenheder i nyrerne, nefroner, med aldring bliver mindre effektive. De kan også ødelægges ved tilstande som diabetes og hypertension, hvilket kan lede til kronisk nyresygdom (CKD).
Alt vand i kroppen befinder sig enten i eller udenfor cellerne og tabet af vand fra disse to rum udløser to forskellige fysiologiske reaktioner.
Intracellulær dehydrering forårsages typisk af en stigning i blodets osmolalitet (mængden af partikler i blodet), der trækker vand ud af cellerne via osmose og får dem til at skrumpe.
I modsætning hertil refererer ekstracellulær dehydrering til et kraftigt fald i den samlede blodvolumen, som det fx sker under blødning, diarre, opkastning eller intens langtidstræning/aktivitet under varme temperaturforhold.
Intracellulær dehydrering kan korrigeres ved at drikke vand alene, men ekstracellulær dehydrering kræver indtagelse af både vand og salt for at regenerere blodet til dets korrekte osmolalitet.
Derfor udløser ekstracellulær dehydrering ikke kun tørst, men også salt-trang.
Der er flere stimuli der kan udløse både intra- og ekstracellulær tørst, som hård langvarig træning eller andet fysisk arbejde der udløser sved.
Sved udløser ekstracellulær dehydrering, fordi det reducerer mængden af vand der er tilgængelig for blodet og de ekstracellulære væsker.
Men sved forårsager også intracellulær dehydrering fordi sved er mindre salt end blod og derfor efterlader overskydende salt der øger blodets osmolalitet.
Alligevel er der ingen grund til at ofre penge på dyre elektrolytdrikke, medmindre man træner hårdt i mere end omkring to timer.
Mange tror iøvrigt, at muskelkramper skyldes mangel på salt og andre elektrolytter, men der findes ingen studier der har påvist denne sammenhæng.
Er blodet for koncentreret på grund af mængden af opløste stoffer som salte, kalium, glukose og proteiner i forhold til væskemængden bliver man altså tørstig.
Disse stoffer er såkaldt osmotisk aktive og kan ikke frit passere en cellemembran. Derfor tiltrækker de vand for at udligne koncentrationsforskelle og noget af dette vand findes altså i cellerne.
Koncentrationen af disse stoffer måles i osmolaritet (antal mol partikler pr. liter opløsning), eller i osmolalitet (antal mol partikler pr. kg. opløsningsmiddel).
En stigning på blot én procent molalitet kan udløse tørst.
Osmose er den mekanisme der får væske til at bevæge sig fra et sted med høj væske-
koncentration til et sted med lavere vandkoncentration gennem en semipermeabel membran.
En stabil væskebalance udtrykkes som en isotonisk tilstand.
Cellemembraner indeholder vandgennemtrængelige akvaporiner, mens salt-ioner og lignende kræver specialiserede receptorer.
Forskellen i koncentrationen af et opløst stof over membranen giver anledning til en gradient, der letter bevægelsen af vand indtil der opnås ligevægt.
En opløsnings tendens til at trække vand gennem den semipermeable membran er det osmotiske tryk, altså hvor hårdt vandet skal presse på for at komme igennem den semipermeable barriere.
Den ligning der anvendes til at beregne det osmotiske tryk er π = MRT, hvor M er den molære koncentration, R idealgaskonstanten og T er temperaturen.
En anden grund til at vi føler tørst er, at blodet bruges til at transportere essentielle stoffer som ilt til fjerne steder i kroppen og når blodvolumen falder på grund af væsketab kræves der mere arbejde for at opretholde det minimale blodtryk der er nødvendigt for tilstrækkelig cirkulation.
BLODTRYK OG VÆSKEINDTAG.
Blodtrykket overvåges af strækfølsomme mekanoreceptorer der kaldes baroreceptorer. Disse innerverer blodkar og hjertet.
Baroreceptorer reagerer på fald eller stigning i blodtrykket ved at fremkalde eller hæmme tørst, henholdsvis gennem deres projektioner via kranienerverne IX og X til kernen i den solitære nervebane (NTS: nucleus tractus solaris) i medulla oblongata som projiceres videre til hypothalamus.
Derudover initierer baroreceptorer en hjernestammemedieret respons kaldet barorefleks, der modvirker akutte ændringer i blodtrykket ved at kontrollere det autonome nervesystems aktivitet i hjertet for at ændre hjertets minutvolumen.
Barorefleksen spiller en vigtig rolle i at opretholde korrekt perfusion (gennemtrængelighed) af væv, når man oplever forstyrrelser i blodtrykket.
Ændringer i blodtrykket registreres af disse strækreceptorer og videresendes via et neuralt afferent signal til centralnervesystemet hvor det fremkalder ændringer i aktiviteten af det sympatiske- og det parasympatiske nervesystem, samt i det hypothalamiske endokrine system.
Under en stigning i blodtrykket inkluderer disse refleksresponser fald i hjertets minutvolumen, vaskulær modstand og stigende affyringshastigheder i vasopressinneuroner.
Vasopressin produceres i hypothalamus og transporteres fra hypofysen til vasopressin-receptorer (V2) i nyrerne. Dette signalerer tilbageholdelse af vand og salt.
Disse V2-receptorer findes også på blodkarrenes overflade og får dem til at trække sig sammen, hvorved blodtrykket stiger.
ANTIDEHYDRERINGSNETVÆRKETS ANATOMI
De hjernekredsløb i forhjernen der modvirker dehydrering har to hovedindgange, eller to input/exit-baner, for sensorisk information til/fra resten af kroppen.
De er placeret i hver sin ende af en akse med flere forbindelser mellem baghjernen og forhjernen.
Det præoptiske periventrikulære væv omgiver den anteroventrale tredje ventrikel, forkortet AV3V, som er et af tre små rum i hjernen der producerer og cirkulerer cerebrospinalvæske.
Det præoptiske periventrikulære væv danner en nøgleregion i hypothalamus-regionen, der integrerer mekanismer til at kontrollere antidehydreringsnetværket.
Periventrikulært væv er karakteriseret ved at mangle blod-hjerne-barrieren (BBB).
AV3V og lamina terminalis (den forreste grænse for hypothalamus) deler organum vasculosum lamina terminalis (OVLT) og hypothalamus' ventrale mediane præoptiske kerne (MnPO).
Til lamina terminalis hører også det subforniske organ (SFO).
AV3V strækker sig fra OVLT til det periventrikulære præoptiske væv indtil de forreste grænser for det anteriore hypothalamiske område.
Da SFO/OVLT mangler blod-hjerne-barrieren, fungerer de som en primær sensorisk station i forhjernen, der overvåger faktorer i kropsvæskerne, som angiotensin II og osmolalitet.
Den anden del af "hydreringshjernens" kredsløb er placeret i hjernestammen og involverer bla. primære viscerale input i kernen af den solitære bane (NTS) i hjernestammens medulla.
NTS har en hel blod-hjerne-barriere, men specialiserede neuroner i NTS kan opfatte hormoner og perifere signaler grundet overlappende signalnervebaner med de omliggende regioner, som area postrema (også et overvågningsområde for blodets indhold) der fuldstændig mangler BBB.
LAMINA TERMINALIS FUNKTION I TØRST.
Tørst-fremkaldt vandindtag reguleres altså i forhjernen af de cirkumventrikulære organer Organum vasculosum lamina terminalis (OVLT) og det subfornikale organ (SFO).
Disse er essentielle for monitorering af blodets osmolalitet, opfattelse af adskillige hormonelle stimuli og indflydelse på indtagelse af vand gennem regulering af tørst.
Således er SFO/OVLT vigtige for sansning af salt i kropsvæsker, regulering af plasmaosmolalitet og vedligeholdelse af væskehomøostase.
De de mangler BBB og indeholder et rigt netværk af kapillærer, tillader dette dem at deltage i kommunikationen mellem hjernen og det perifere væv gennem sansning og sekretion.
Der findes særligt to receptorer der er følsomme overfor ændringer i blodets osmotiske tilstand:
Transient Receptor Potential Vanilloid 1 og 4 (TRPV 1,4).
De er begge spændingsafhængige kationkanaler (tillader positive ioner som Na+, K+ at passere membranen) og findes i tyndtarmen og leverens portal-vene, samt i SFO/OVLT, den paraventrikulære kerne (PVN) og den supraoptiske kerne (SON), hvor de detekterer ændringer i blodets osmolalitet.
De aktiveres ved hypertoniske tilstande (høj osmolalitet) hvor cellerne drænes for vand via osmose.
Herved krymper cellen og dette, sammen med forøget intracellulær ionisk styrke (koncentration og elektrisk ladning), strækker osmoreceptoren som derved aktiveres.
Aktivering af osmoreceptoren forårsager en øget influx af salt- og calcium-ioner og cellen depolariserer.
SFO/OVLT kan desuden hurtigt monitorere ændringer af salt-niveauer i kropsvæskerne, hvor de saltfølsomme Na(x) kanaler i de omgivende gliacellers membran medvirker til registrering af salt og blod-osmolalitet.
OVLT har adskillige nerveforbindelser med SFO og den mediane præoptiske kerne (MnPO) i hypothalamus der spiller en vigtig rolle i kontrol af udskillelse af vasopressin.
Endelig projicerer OVLT til den suprachiasmatiske kerne i hypothalamus der deltager i funktionen i osmolalitet-homøostase, udskillelse af vasopressin og cirkadisk (søvn-vågen) regulering.
Det ser altså ud til, at OVLT deltager i mange forskellige homøostatiske funktioner, fra væskehomøostase og termoregulering til kardiovaskulær regulering og altså cirkadisk rytme.
DET SUBFORNIKALE ORGAN (SFO), som jo er en del af laminae terminalis, er ligeledes involveret i regulering af osmolalitet og tørst.
Der er også fundet Na(x) kanaler i SFO, hvilket betyder, at SFO deltager i monitorering af ændringer i Na+ og osmolaliteten af den cerebrospinale væske.
Når SFO opfatter stigninger i osmolaliteten, kan den inducere tørst-fornemmelse eller reducere saltindtag gennem neurale nervebaner.
Også angiotensin II, der styrer blodtryk og væskebalance ved at trække blodkarrene sammen og tilbageholde salt og vand i nyrerne, kan inducerer tørst-fornemmelse og vandindtag gennem påvirkning af SFO.
DEN MEDIANE PRÆOPTISKE KERNE (MnPO), der er beliggende i den forreste del af den præoptiske hypothalamus-region, har som nævnt mange forskellige homøostase-funktioner.
Den modtager afferente signaler fra SFO/OVLT der er relateret til plasmaosmolalitet og hormonkoncentrationer, som angiotensin II, og fra perifere sensorer som arterielle baroreceptorer og kutane (på huden) termosensorer.
Forskellige sæt af MnPO glutamaterge og GABAerge neuroner videresender outputsignaler til hypothalamiske midthjerneregioner samt medullære regioner der driver homøostatiske effektorresponser.
Disse effektorresponser inkluderer:
1. Tørst, antidiuretisk hormonsekretion og renal (nyre) saltudskillelse.
2. Termoregulering der indbefatter kulderystelser og brunt fedtvæv-termogenese for homøostase af kernetemperatur.
3. Påvirkning af hypothalamiske kerner og mellemhjernekerner, der stimulerer vågenhed og ophidselse, hvorved både REM-søvn og ikke-REM-søvn kan hæmmes/fremmes.
4.Aktivering af sympatiske baner der driver vasokonstriktion/vasodilatation og hjertefrekvens for at opretholde aterielt tryk og perfusion (gennemtrængning) af vitale organer.
Sammenfattende er SFO/OVLT og MnPO nøglesteder i forhjernen for registrering af tørst.
Denne information kommunikeres videre gennem nedstrømskanaler som den anteriore kommissur, fornix og tredje ventrikel.
Det nedstrømskredsløb der styrer de autonome og hormonelle reaktioner på væskebalance, er afhængige af projektioner fra lamina terminalis til de hypothalamiske paraventrikulære (PVN)- og den supraoptiske (SON)-kerner.
ANGIOTENSIN II OG VASOPRESSIN.
ANGIOTENSIN II, som virker anti-diuretisk, dannes i RAAS, renin-angiotensin-aldosteron systemet, en hormonel bane som regulerer blodtryk, vaskulær modstand og væskebalance.
Når blodtrykket falder eller saltbalancen trues, frigiver nyrerne enzymet renin i blodbanen. Renin omdanner proteinet angiotensinogen fra leveren til angiotensin I.
Angiotensin I føres herefter til lungernes kapillærer, hvor det omdannes til det aktive hormon angiotensin II der cirkulerer frit i bodbanen.
Dette hormon trækker blodkarrene sammen og stimulerer nyrerne til at udskille aldosteron, hvilket får nyrerne til at holde på salt og vand.
Mange typer blodtryksmedicin, såsom ACE-hæmmere, blokerer et enzym (Angiotensin Converting Enzyme), som kroppen bruger til at danne hormonet angiotensin II
Dyreforsøg har vist, at angiotensin II stimulerer vandindtag når det injiceres i de laterale og tredje cerebrale ventrikler (hulrum med cerebrospinale væsker), og i den anteriore hypothalamiske region, den hypothalamiske præoptiske region samt i den subfornikale region (SFO).
De mest følsomme områder er placeret i den præoptiske region og i SFO.
Den tørstfremkaldende effekt af angiotensin II medieres af AT1-receptorer der findes overalt i kroppen.
I hjernen findes den i hjernestammen, i SFO/OVLT og i de hypothalamiske kerner mediane præoptiske, paraventrikulære og supraoptiske kerner.
Disse receptorer er desuden påvist i limbiske og kortikale områder som amygdala, hippocampus og cerebrale cortex.
Overaktivering af AT1-receptoreren forårsager højt blodtryk og skader i det kardiovaskulære system, hvorfor det ligeledes er et mål for farmakologisk behandling. Derfor udskrives midler der virker som AT1-antagonister, som Losartan, Valsartan etc. ved diagnoser som hypertension, hjertefejl og diabetisk nyresygdom (nefropati).
VASOPRESSIN er et hormon og en neurotransmitter, der kendes under navne som antidiuretisk hormon ADH eller arginin vasopressin AVP.
Det produceres i hypothalamus og frigives i hypofysen. Vasopressin regulerer væskebalance og blodtryk.
Ved dehydrering eller fald i blodtrykket frigives vasopressin og binder sig til V2 receptorer i nyrernes samlerør hvilket øger genoptagelsen af vand.
Dette koncentrerer urinen og osmolaliteten i blodbanen øges.
Ved højere doser virker det sammentrækkende på blodkarrene (via V1-receptorer), hvilket hæver blodtrykket.
Dyreforsøg har påvist, at små doser med vasopressin sænker tærsklen for osmotiske tørst, mens højere doser sænker den osmotiske tørst, formodentlig gennem stimulering af kardiovaskulære hæmmende input.
Administration af vasopressin V1- og V2- antagonister i den tredje cerebrale ventrikel hæver tørsttærsklen signifikant.
VIGTIGE NEUROTRANSMITTERE I LAMINA TERMINALIS
De tætteste nedstrøms-mål for axoner i det subforniske organ (SFO) er organum vasculosum (OVLT) og den median præoptiske kerne (MnPO) i hypothalamus.
Disse tre områder er som nævnt ovenfor essentielle for registrering af blodtryk, saltbalance og tørst.
De vigtigste neuroner her er glutamaterge og GABAerge neuroner, hvor de excitatoriske glutamaterge neuroner driver tørst og indtagelse af vand, mens de GABAerge neuroner hæmmer disse mekanismer.
Ved brug af optogenetisk stimulering kan man frembringe eller hæmme aktionspotentialer i neuroner.
Optogenetisk stimulering virker ved hjælp af lysfølsomme ionkanaler eller ionpumper, kaldet opsiner der udtrykkes i de neuroner man vil observere.
Disse findes ikke naturligt i kroppen, men stammer fra nogle alger der bruger disse til at orientere sig mod lyset.
Gener der koder for opsiner introduceres i den ønskede celletyper ved hjælp af en uskadeliggjort virus. Derefter kan de aktiveres med laserlys der er leveret via indopererede fiberkabler.
Optogenetisk stimulering af glutamaterge neuroner i MnPO/OVLT i mus har vist sig at fremprovokere en glubende appetit for vand, mens optogenetisk stimulering af GABAerge neuroner i MnPO forårsager en vedvarende og specifik reducering i vandforbruget, selv hos dehydrerede mus.
MnPO er rigelig innerveret af noradrenerge terminaler der udgår fra hjernestammen.
Det er væsentligst noradrenalin der projiceres til MnPO fra medulla og disse projiceringer svækker angiotensin-inducerede pressor og drikkeresponser, men basale noradrenalin-niveauer i MnPO kan være tonisk hæmmet af endogen GABA.
Det skal siges, at efter gennemlæsning af rigtig mange studier vedrørende noradrenerg påvirkning i hypothalamus, ser det ud til, at der stadig hersker en del forvirring og modstridende forklaringer om denne effekt.
Det skyldes måske også at der er to generelle typer af adrenerge receptorer, a og b, med ni forskellige undertyper der virker ved at binde sig til de tre hovedtyper af GCPR'er: Gs, Gi og Gq.
Trods det, ser det alligevel ud til at der er en vis konsensus om følgende:
Når noradrenalin binder sig til alfa2 adrenoreceptorer i hypothalamus, fungerer de primært som hæmmende receptorer i noradrenerge nervebaner.
De virker både præsynaptisk som autoreceptorer (altså selv-hæmmende) og postsynaptisk, hvor de regulerer affyring af målneuronet.
Alfa2 receptorer er generelt inhibitoriske, da de er G-proteinkoblede og binder sig til Gi proteiner i GPC-receptorerne.
Herved reduceres adenylyl cyklase aktivitet, hvilket promoverer efflux af ekstracellulær kalium, der fører til hyperpolarisering af neuronet (og altså ingen affyring).
Noradrenalin kan dog også binde sig til alfa1-receptorer, i tilfælde hvor neuroner i SFO sender angiotensinerge projektioner til MnPO, hvilket producerer en stigning i aktiviteten af MnPO via angiotensin II-receptorer og frigivelse af noradrenalin.
Det er påvist at aktivering af OVLT fremkalder en stigning i noradrenalin-koncentrationen i MnPO.
OVLT sender excitatoriske projektioner, hvilket resulterer i en forstærket noradrenalin-frigivelse i MnPO-området.
Tilførelse af både GABA agonister og antagonister i AV3V-området forårsager ændringer i frigivelsen af noradrenalin i MnPO, hvilket antyder muligheden for at dette område er involveret i det noradrenerge reguleringssystem for kroppens væskebalance.
Som led i reguleringen af signaler, sender OVLT GABAerge projektioner til den supraoptiske kerne og SFO.
Ved fremprovokeret øget frigivelse af noradrenalin i MnPO kan denne forstærkning dæmpes ved tilførsel af en GABAa agonist, men ikke en GABAʙ agonist.
Dette indikerer bidraget fra GABAa receptormekanismen til opretholdelse af kroppens væskevolumen.
Men der er også tegn på involveringen af GABAb-receptormekanismen i de inhibitoriske veje fra OVLT, hvorfor man forventer at de GABAerge input gennem GABAa receptorerne kommer fra andre steder end OVLT.
TØRST.
2. del af hypothalamus og tørst.
Afsnit 17 i basal neurofysiologi.
VÆSENTLIGE TØRSTKERNER I HYPOTHALAMUS.
De vigtigste kerner/områder:
mediane præoptiske kerne (MnPO)
supraoptiske kerne (SON): vasopressin
paraventrikulære kerne (PVN) Hormonudløsende.
Laterale hypothalamus. Område for regulering af motivation og appetit
DEN MEDIANE PRÆOPTISKE KERNE (MnPO).
Det er påvist, at læsioner i MnPO forstyrrer drikkeadfærd der er fremkaldt af hyperosmolalitet, Angiotensin II og hypovolæmi (lavt væskeindhold), og dæmper hypofysal sekretion af vasopressin der er stimuleret af hyperosmolalitet og angiotensin II.
SFO/OVLT mangler BBB og kan derfor direkte sanse blodvolumen, molalitet, angiotensin II og saltkoncentrationer, hvorimod BBB er intakt i MnPO, som derfor er afhængig af signaler fra de to andre områder i lamina terminalis, SFO/OVLT, samt noradrenerge projektioner fra medulla.
Ved dehydrering transmitterer SFO excitatoriske glutamaterge projektioner til MnPO.
De excitatoriske glutamat-neuroner i SFO der driver tørst udtrykker CaMkII, Etv1 og nitrogenoxidsyntase.
ETV1 er et gen der koder for transkriptionsfaktorer. De er et særligt kendetegn for excitatoriske neuroner og medfører at CaMkII aktiveres af et hurtigt intracellulært influx af Ca2+ når angiotensin II binder sig til AT1-receptoren på de glutamaterge neuroner i SFO. Effekten af CaMkII-mekanismen medvirker til depolarisering og dermed affyring af neuronet.
Nitrogenoxidsyntase (nNOS) syntetiserer aminosyren L-arginin til nitrogenoxid, som er en kraftfuld neuromodulator i mange sammenhænge.
Studier viser aldeles modsatrettede resulter af NO's funktion i SFO og MnPO, men eftersom de udtrykkes i den specifikke population af gluatamerge Camk2, ETV1 og nNOS udtrykkende excitatoriske neuroner, må det formodes at nitrogenoxid her virker excitatorisk.
Et studie har påvist at excitatoriske neuroner i SFO/MnPO der udtrykker neuronal nitrogenoxidsyntase aktiveres stærkt under dehydrering og optogenetisk aktivering af disse neuroner kan fremme et "glubsk" vandindtag, selv under hydrerede forhold.
Et andet studie indikerer at NO fungerer som en hæmmende mekanisme når tørst stimuleres af vandmangel eller angiotensin II samt at nitrogenoxidsyntase kan hæmmes under vandmangel.
Endelig fandt et tredje studie, at vandmangel aktiverer excitatoriske nNOS-positive neuroner i SFO og at optogenetisk stimulering af disse neuroner udløste intenst drikkeri, selv hos vandmættede mus.
Sammenfattende må det nok formodes, at nitrogenoxid her, i samarbejde med de andre neurale faktorer, virker excitatorisk.
Når tørsten slukkes, sender GABAerge neuroner i MnPO hæmmende projiceringer tilbage til SFO.
Sjovt nok udtrykker disse neuroner det glukagonlignende peptid 1-receptor, bedre kendt som GLP1-R. Dette peptid er jo ellers kendt som en hæmmer af mad-appetit.
Dyreforsøg har vist, at hæmning af de GABAerge GLP1R-udtrykkende neuroner i MnPO fører til ekstrem overdrikning.
Feedback-løkken MnPO-SFO hæmmer de "tørstkodende" excitatoriske neuroner i SFO, længe før vandet er absorberet i maven.
OVLT indeholder neuroner der deltager i osmosereguleringen og sender deres projektioner til MnPO.
Noradrenerge input til MnPO kan moduleres både af de GABAerge input fra OVLT og angiotensinerge projektioner fra SFO.
Studier har endda påvist, at de noradrenerge input bærer den perifere baroreceptorinformation [de noradrenerge projektioner stammer jo fra hjernestammen, der er et center for indkommende perifere signaler], så måske kan MnPO betragtes som et nøglested for konvergens eller integration for de forskellige afferente signaler der regulerer kropsvæskevolumen og osmolalitet.
MnPO modtager også signaler fra hudens termoreceptorer gennem forskellige subkerner i medulla.
Udover inddelingen i intra- og ekstracellulær tørst, kan man også klassificere tørst som homøopatisk tørst og "forventet" (anticipatory) tørst:
Homøostatisk tørst (som beskrevet ovenfor):
SFO/OVLT registrer ændringer i blodet og projicerer excitatorisk til MnPO. Samtidig projiceres noradrenerge signaler fra områder i medulla direkte til ɑ1-adrenerge receptorer i MnPO, hvilket understøtter en forstærkning af drikkeresponsen.
Forventet tørst:
Når termoreceptorer registrer en øgning i omgivelsernes temperatur, aktiveres proaktive mekanismer som svedafgivelse og udvidelse af hudens blodkar.
Signaler fra hudens termoreceptor-celler projiceres til medulla, der som respons transmitterer noradrenalin til alfa1-receptorer i MnPO.
Som reaktion på dette udløser MnPO en tørstmekanisme FØR der registreres en homøostatisk fremprovokeret tørst.
Denne mekanisme er påvist i mus, der drikker før de sover og vandindtag i forbindelse med fødeindtag.
Noradrenalin er jo relateret til stress og hyper/hypo-osmolalitet eller formindsket blodplasmaniveau karakteriseres som fysiologisk stress.
Ved disse stimuli udløses noradrenalin til det præoptiske område, hvor MnPO er placeret.
De føromtalte ɑ1-recptorer på MnPO-neuronerne er G-proteinkoblede receptorer*21.
Når noradrenalin bindes til disse receptorer, udløses en kaskadereaktion i neuronet der stimulerer fosfolipase C der nedbryder membranlipider til signalmolekylerne IP3 og DAG.
Dette resulterer i en massiv udløsning af intracellulær calcium der depolariserer de excitatoriske MnPO-neuroner, som affyrer glutamaterge projiceringer til forskellige nedstrøms-mål som anterior cingulate cortex, insulære cortex og altså andre hypothalamiske kerner, som supraoptiske og paraventrikulære kerner for at regulere vasopressinfrigivelse.
MnPO OG
PARAVENTRIKULÆRE KERNE (PVN)/SUPRAOPTISKE KERNE (SON) FORBINDELSER.
MnPO har reciprokke forbindelser med parvocellulære neuroner i den paraventrikulære kerne.
Derudover påvirker andre projiceringer fra MnPO den periforniske region af det laterale hypothalamiske område (hypothalamus-området der omgiver fornix), den supraoptiske kerne, arcuate kerne og de anteriore og periventrikulære præoptiske kerner
MnPO hat tæt efferent forbindelse med den supraoptiske kerne (SON).
Den supraoptiske kerne indeholder vasopressinholdige magnocellulære neuroner der kontrollerer væskevolumen og koncentrationen af urin udskilt af nyrerne, hviket også understreger MnPO's rolle i påvirkning af væskebalancen.
PARVOCELLULÆRE NEURONER (PCN) er små neuroner der producerer hypothalamiske udløsende- eller hæmmende hormoner.
De findes hovedsageligt i det mediale område i hypothalamus.
Hovedparten af PCN axoner projicerer til median eminence hvor deres terminaler udskiller hormonerne.
Disse hormoner diffuserer ind i blodkarrene i det hypothalamo-hypofysale portal system der leder til adenohypofysen der regulerer sekretionen af hormonerne til cirkulation i systemet.
Der er flere kerner i hypothalamus der indeholder PCN og tilsammen danner de det parvocellulære system, ofte kaldet det tuberohypofysale system grundet dets fremtrædende involvering i den arcuate kerne.
Udover den arcuate kerne, findes de fleste PCN'er i den paraventrikulære kerne.
Yderligere PCN'er findes i det hypothalamiske og præoptiske stratum (dopamin og somatostatin), den mediale septale kerne (gonadotropin-frigivende hormon) og kernen i det diagonale bånd af Broca (gonadotropinfrigivende hormon).
De parvocellulære neuroner i PVN og SON har stor indflydelse på HPA-aksen, da de udtrykker kortikotropin-udløsende faktor (CRF/CRH) der stimulerer den anteriore hypofyse til at udskille ACTH, hvilket trigger udskillelse af kortisol/kortikosteron.
(HPA-aksen vil blive behandlet i et selvstændigt afsnit).
PCN påvirker udskillelsen af den anteriore hypofyse's hormoner som væksthormoner, adrenokortikotropinhormon (ACTH), luteiniserende hormon (kønshormon) og thyreioideastasestimulerende hormon (stofskiftehormon i skjoldbruskkirtlen).
MAGNOCELLULÆRE NEURONER findes særligt i den paraventrikulære kerne og den supraoptiske kerne, hvor de producerer vasopressin og oxytocin, der transporteres til hypofysen for endelig at blive udløst i blodbanen som respons på forskellige stimuli: Amning, fødsel og kvalme/gastrisk distension (udspilning af mavesækken) til forstyrrelser i væskebalancen, blodtrykket og forskellige stressorer som orexin og vasopressin.
Interne hypothalamus projiceringer fra MnPO ender i vid udstrækning på både magnocellulære og parvocellulære neuroner i PVN og SON.
En betydelig del af MnPO-PVN/SON reagerer på blodtryk/blodvolumen, osmotisk- og angiotensin II-stimulering.
De neuroendokrine og autonome magnocellulære og parvocellulære neuroner i PVN og SON medvirker til koordinering af neuroendokrine, autonome og adfærdsmæssige reaktioner på stress (her defineres stress også som en reaktion på tørst, blodtryk og hypo- og hyper-osmolalitet-tilstande).
Magnocellulære neuroner i PVN og SON syntetiserer det antidiuretiske hormon arginin vasopressin og oxytocin der er målrettet den posteriore hypofyse for at regulere vandbalancen og fødsel/laktation.
Når vasopressin er syntetiseret i PVN og SON, pakkes det i et bærerprotein, neurophysin II, der transporterer det til hypofysen via hypothalamo-hypofyse-kanalen.
Det lagres i neurohypofysen i sekretoriske vesikler indtil fysiologiske stimuli som øget blodplasmaosmalitet eller nedsat blodtryk, udløser dets exocytose i blodbanen.
Oxytocin er et mangefacetteret hormon, men spiller særligt en rolle som stimulator for sammentrækninger i livmoderen under fødsel og kontraktioner af brystvæv til støtte for amning.
I mænd spiller det særligt en rolle i kontraktionen af sædlederen ved ejakulation, men har også indflydelse på produktionen af testosteron.
Oxytocin kaldes også for "kærlighedshormonet", da det udløses under orgasme og ved tæt social kontakt.
Oxytocin spiller dog også en rolle i modulering af føde- og vandindtag, hovedsagelig med en hæmmende effekt på disse mekanismer.
Oxytocinreceptoren udtrykkes i flere hjerneområder.
Oxytocin-receptor-udtrykkende neuroner i den brachiale kerne i pons er nøgleregulatorer af væskemætning og kemogenetisk aktivering af disse neuroner undertrykker robust væskeindtag.
Den brachiale kerne innerveres af oxytocin-neuroner fra PVN, men oxytocinerge projiceringer fra PVN dæmper kun mildt væskeindtaget, hvorimod aktivering af neuroner i den solitære nervebane væsentligt undertrykker væskeindtaget ved aktivering af oxytocin-neuroner i den brachiale kerne.
Sammenfattende ser det altså ud til, at oxytocin udskilles for at forhindre overhydrering.
Dog er effekten af oxytocin afhængig af konteksten.
Under visse omstændigheder af ekstracellulær tørst (som lavt blodvolumen) kan oxytocin faktisk øge vandindtag for at beskytte kroppen mod dehydrering.
SUPRAOPTISKE KERNE (SON).
Den supraoptiske kerne producerer hovedsageligt enten orexin eller vasopressin.
Orexin styrer vågenhed, appetit og søvnrytme.
Selvom vasopressin-neuroner er en smule større end orexin-neuroner, gør den store størrelse af SON i forhold til den paraventrikulære kerne til det kvantitativt det vigtigste sted for produktion af begge hormoner.
Neuroner i SON der producerer orexin og vasopressin kan også producere en række andre peptider og neuroaktive stoffer, hvoraf nogle virker perifert og andre lokalt i SON for at modulere hypofysiologisk frigivelse.
Disse omfatter:
GALANIN er et neuropeptid der regulerer appetit, søvn, smerteopfattelse og humør.
Det udtrykkes også i SFO, hvor det virker hæmmende på neuroner som er aktiveret af angiotensin II og er således tørstdæmpende.
Galanin findes sammen med det diuretiske vasopressin i hypothalamus. Ved stressreaktioner grundet dehydrering har galanin vist sig at hæmme udskillelsen af vasopressin.
Mærkeligt nok er galanin kendt for at være appetitstimulerende og drive fedt- eller alkoholindtagelse, men har altså en hæmmende effekt på tørst.
DYNORFIN er et endogent opioid der særligt i magnocellulære neuroner findes i vesiklerne sammen med vasopressin og oxytocin og udskilles sammen med disse.
Ved frigivelse af præsynaptisk glutamat i præsynapsen udløses vasopressin og oxytocin i postsynapsen. Samtidig udløses dynorfin der virker tilbage på det præsynaptiske neurons κ-opioidreceptorer (retrograd effekt) hvor det hæmmer "det præsynaptiske fusionsmaskineri".
Ved en sådan selvregulering, kan neuroner selvregulere deres excitabilitet genem dendritisk frigivelse af opioider for at hæmme deres excitatoriske synaptiske transmission [en i høj grad Hebiansk mekanisme].
DE SUPRACHIASMATISKE KERNER.
De to suprachiasmatiske kerner (SCN) er beliggende i den laterale del af hypothalamus og regulerer søvnrytmer, idet SCN-neuroner affyrer aktionspotentialer hele døgnet, med et maksimum midt på dagen og et minimum om natten.
De modtager input fra fotosensitive retinale ganglionceller, samt fra andre hypothalamiske neuroner.
SCN indeholder neuroner udtrykkende vasopressin, vasoaktiv intestinal polypeptid (VIP) og peptid histidin-isoleucin (PHI).
(VIP findes i CNS, lungerne og mave/tarmkanalen og virker ved at udvide blodkarrene, stimulere tarmsekretion og afslappe den glatte muskulatur. PHI har omtrent samme funktion som VIP).
Søvnperioden forudgåes af et anticipatorisk vandindtag, udelukkende fremmet af "urmekanismen" i neuronerne og er ikke motiveret af et fysiologisk behov.
Dette vandindtag bidrager til at opretholde hydromineralbalancen natten over.
Desuden er denne effekt specifikt afhængig af aktiviteten af vasopressin udtrykkende SCN-neuroner der projicerer til "tørstneuronerne" i OVLT, hvor vasopressin frigives som en neurotransmitter.
SCN-vasopressinneuroner bliver aktive i den anticipatoriske periode og depolariserer og exciterer OVLT-neuroner gennem aktivering af postsynaptiske vasopressin V1a-receptorer og nedstrøms ikke-selektive kationkanaler.
LATERALE PRÆOPTISKE OMRÅDE OG LATERALE HYPOTHALAMUSOMRÅDE.
AFFERENTER OG EFFERENTER.
Det laterale præoptikale område og laterale hypothalamus område er to områder af stor betydning for vand- og fødeindtag.
De deler mange afferente og efferente forbindelser til mange områder i hjernen, og er tæt forbundne, idet ipsilaterale (samme side) outputforbindelser tegner sig for mellem 75% (LHA) og 78% (LPO) af forbindelserne, mens ipsilaterale inputforbindelser udgør mellem 79% (LHA) og 86% (LPO).
Omkring en tredjedel af in- og outforbindelserne i LHA og LPO forbliver indenfor hypothalamus, den næstmest LHA og LPO-forbundne afdeling er hjernebarken, efterfulgt af forbindelser med basalganglierne (regulering af motorfunktioner).
80% af forbindelserne er reciprokke.
Alt dette tyder på, at LHA og LPO er ret ens med hensyn til makroskala-konnektivitet.
Tørst kan karakteriseres som fysiologisk stress og interne homøostatiske krav kan udøve kraftig modulation på følelser, motivation og motoriske kredsløb.
Impulser vedrørende væske-, tryk og natrium-homøostase skal omsættes til handlinger, adfærd, og her ser det ud til at LHA og LPO spiller en rolle i medieringen af denne adfærd.
Begge områder har forbindelser med laterale habenula, et område der er beliggende mellem thalamus, lige ovenfor epifysen. Dette område anses som indeholdende nøglefunktioner i værdibaseret adfærd, hvor laterale habenula kodificerer negativ motivationsadfærd.
Det er ikke bare LHA og LPO der har forbindelse med laterale habenula, også de paraventrikulære og supraoptiske kerner projicerer til dette område.
Et af tegnene på dette er fundet af vasopressin-holdige axoner og terminaler i laterale habenula.
Mange afferenter, heriblandt fra de præoptiske regioner i hypothalamus, ankommer til laterale habenus via stria medullaris og stort set alle efferenter fra laterale habenula projicerer til forskellige mellemhjernestrukturer, herunder dorsale raphe, substantia nigra pars compacta og det ventrale tegmentariske område.
Elektrisk stimulering af laterale habenula har en markant undertrykkende virkning på de fleste serotonerge og dopaminerge neuroner i mellemhjernen, hvilket tyder på, at en vigtig funktion af laterale habenula er modulering af den monoamerge aktivitet i disse regioner.
Modulationen af tørst påvirker signifikant informationsbehandlingen vedrørende medfødt frygt og adfærdsmæssig "fortvivlelse" gennem aktiveringen af et habenulært mikrokredsløb, på samme måde som sult fremmer frygtudryddelse gennem aktivering af et amygdala-mikrokredsløb og at hypernatriæmi dæmper den kardiovaskulære reaktion på tilbageholdenhed og fremmer genopretningen til niveauer før stress.
Der er således påvist en direkte vasopressin-holdig glutamaterg vej fra hypothalamus til GABAerge interneuroner i laterale habenula, hvilket undertrykker lateral habenula-funktionelle output.
Kort sagt, sult og tørst undertrykker de normale frygt-tendenser i rotter som eksempelvis frygten for åbne områder og rovdyr.
LATERALE HYPOTHALAMISKE OMRÅDE (LHA).
De fleste LHA-neuroner forbindes med modulering af fødeadfærd og drikkeadfærd.
I forbindelse med drikkeindtag er LHA-neuroner der udtrykker neuropetidet neurotensin bemærkelsesværdige . Aktivering af disse neuroner fremmer vandindtag, men begrænser i et vist omfang fødeindtag.
Det er timing og ressource-tilgængelighed der påvirker disse neuroners modulering af adfærdsmønstre.
LHA-neurotensin-neuroner er heterogene og indeholder subpopulationer der adskiller sig i deres reaktioner på energi (leptin) og dehydreringssignaler og om de projicerer til det ventrale tegmentale område (VTA).
Leptin er anorektisk og fjernelse af leptin-receptorer på LHA-tensinneuronerne fremmer adipositet uden nogen indflydelse på drikkeindtag.
LHA indeholder desuden neuroner der udtrykker orexinkoncentrerende hormon (Appetitstimulerende. Fremmer desuden årvågenhed og styrer belønningssystemer) og melaninkoncentrerende hormon (kraftig appetitvækker, særligt for sukker og fedt, samt søvnfremmende. Virker også belønnings-regulerende).
En anden neurotransmitter der fremmer indtagelse af mad og væsker er de GABAerge neuroner i LHA.
LHA-tensin-neuroner modulerer tilsyneladende drikkeri og fodring på en tidsafhængig måde og
aktivering af LHA-tensinneuroner er testet på dyr i en lys/mørke cyklus.
Aktivering af samtlige LHA-neurotensin neuroner under lys-cyklussen fremmer øjeblikkelig glubsk drikkeri.
Således er disse neuroner unikke fra andre LHA-neuroner, fordi de divergerende regulerer indtagelsesadfærd og specifikt fremmer drikkeri, men ikke fødeindtag.
LHA-tensinneuroner projicerer til hele hjernen, inklusive det laterale præoptiske område, en region der er involveret i moduleringen af drikkeadfærd og LHA modtager også input fra regioner der er involveret i at registrere hydrering og energistatus.
Aktivering af LHA-tensinneuroner er ikke nødvendig for at opretholde homøostatisk vand- eller fødeindtag, men det fremmer selektivt drikkeri under lysperioden, selv når indtagelsesdriften er lav.
Aktivering af disse neuroner i denne periode øger også viljen til at arbejde for vand. I modsætning hertil fremmer aktivering af tensinneuroner i LHA ikke drikkeri i den mørke cyklus, og undertrykker samtidig spisning i denne periode.
Det laterale hypothalamusområde er således generelt et essentielt knudepunkt for indtagelsesadfærd og de fleste neurontyper her fremmer både det at spise samt at drikke.
Dog er det således, at aktivering af alle LHA-neurotensinneuroner selektivt påvirker indtaget af væske frem for mad under lyscyklussen, selv når motivationen til at drikke typisk er lav.
LHA projicerer særligt til det laterale præoptiske område i hypothalamus og størstedelen af disse projektioner danner kollateraler med projektioner til det ventrale tegmentale område.
DET LATERALE PRÆOPTISKE OMRÅDE (LPO).
LPO ligger i anteriore hypothalamus og består ikke af egentlige kerner, men er nærmere organiseret som en større diffus zone af forskellige neuroner.
LPO er mest kendt for at regulere tørst, bevægelse, søvn og belønningsadfærd.
Det modtager projektioner fra det laterale hypothalamiske område, hvor selektiv aktivering af LHA-tensin-neuronernes projektioner til LPO fremmer drikkeri, men begrænser ikke fødeindtaget (i modsætning til aktivering af alle LHA-tensin-neuroner i laterale hypothalamusområde der øger væskeindtaget, men ikke fødeindtaget) og har både direkte og indirekte forbindelser til det ventrale tegmentale område (VTA), hvorfor det antages at PLO medvirker til modulering af VTA-aktivitet og belønningsadfærd.
I forbindelse med tørst og vandindtag er LPO ligeledes forbundet med den median præoptiske kerne (MnPO).
LPO indeholder osmoreceptorer og virker generelt fremmende for vandindtag.
En fjerdel af LPO-neuroner er specifikke for vand, saltvand eller sukroseopløsning og reaktioner i disse LPO-neuroner stammer sandsynligvis fra den parabrachiale kerne i pons, som er den sekundære relæstation i den ascenderende gustatoriske bane, hvor oprindelsen til disse er de orofaryngeale smagsreceptorer.
Den ascenderende gustatoriske bane leder smagsindtryk fra de orofaryngeale mekano-receptorer i munden til hjernen.
Fibrene i denne bane løber til kernen i tractus soltarii og sendes videre herfra til thalamus og altså i dette tilfælde, videre igen til LPO-neuronerne.
Andre neuroner i LPO er ikke specifikt påvirket af mekanoreceptorer i munden og reagerer på en tillært betinget refleks som fx lyd. Denne reaktion kan skyldes en forventning om væskeindtag.
LPO indeholder inhiberende og faciliterende neuroner der fremkalder vandindtagelse som reaktion på cellulær dehydrering (osmotisk tørst) og nogle studier tyder på, at LPO ikke har nogen indflydelse på hypovolæmi-induceret tørst, altså tørst fremkaldt af lav blodvolumen.
Destrueres den anteromediale del af LPO ophæves eller svækkes drikkeindtaget til cellulær dehydrering, men ikke til ekstracellulær hypovolæmi hos rotter og injektion af hypertonisk væske i LPO fremkalder drikkeindtag selv hos vandmættede dyr.
Denne effekt tilskrives indholdet af osmoreceptorer på neuronerne i LPO.
Dette tyder altså på, at der findes to uafhængige systemer for modtagelse og integration af afferenter af henholdsvis ekstra- og intracellulær dehydrering og meget tyder på, at det er osmorecptorer i LPO der er ansvarlige for modulering af intracellulær dehydrering.
Selv små hypertoniske injektioner i LPO fremkalder drikkeri, hvilket ikke sker ved injektion i andre hypothalamiske områder der er følsomme overfor angiotensin II.
Lokal cellulær rehydrering af LPO svækker kraftigt vandindtaget, på trods af fortsat systemisk dehydrering, hvilket viser, at det er den osmotiske tilstand af LPO der initierer og afslutter drikkeriet som reaktion på cellulær dehydrering.
Den osmosensitive zone for tørst er begrænset til den anteromediale del af LPO, eftersom cellehydrering afstedkommet af drikkeindtag ophører hvis man fjerner dette område og dette selvom det resterende væv, samt resten af hjernen, dehydreres.
De osmosensitive receptorer i LPO er ligeledes involveret i saltbalancen.
Det er påvist, at elektrolyt ablation (destruering af neuroner) af PLO ophæver vandindtaget hos rotter efter dehydrering induceret af saltvand (Blass og Epstein. 1971) og det er yderligere påvist, at elektrolytablation af PLO ophæver vandindtag induceret af cellulær dehydrering, hypotension, hypovolæmi og deprivation.
Desuden har LPO en ekstracellulær koncentration af aminosyretransmittere, hvor calcium-bevægelser og aktionspotentialer er afhængige af stigningen i arginin, glutamat og aspartat.
Neuroner i LPO påvirker salt-indtag, natriumudskillelse i nyrerne og urinproduktion.
V1 (vasopressinreceptorer) i LPO deltager i nyrernes natriumudskillelse efter vasopressin administration, hvilket viser, at det er disse receptorer der er mest involveret i reguleringen af natriumindtagelse og -udskillelse.
V2-receptorerne i LPO er mest involveret i den antidiuretiske effekt (vandtab) af vasopressin.
Det er således påvist, at mekanismen for kontrol af natrium er, at vasopressin stimulerer osmoreceptorerne i LPO ved at udnytte V1 og V2 receptorerne og de virker først på V1-receptorerne, der inducerer natriumklorid- indtag og udskillelse i nyrerne, hvor V2 altså er impliceret i vandtab.
Ablation af PLO hos rotter ophæver fuldstændig vandindtaget induceret af cellulær dehydrering fremprovokeret af administration af hypertonisk saltvand.
Også angiotensin II (AT) spiller en rolle i LPO.
Ved administrering af receptorerne AT1 og AT2 antagonister i LPO fremkaldes en hæmning af NaCL-indtaget induceret af vasopressin injiceret i LPO og den natriuretiske effekt (øget udskillelse af natrium i urinen) af vasopressin mindskes ligeledes.
Således er AT1 og AT2 receptorerne i LPO impliceret i effekten af vasopressin.
Det ser altså ud til, at denne gensidige effekt af vasopressin og angiotensin II ikke kun finder sted i nyrerne, men også i LPO [og måske i andre områder af hypothalamus?].
SAMMENFATNING.
For længe siden mente man, at oprindelsen til tørst skyldtes en følelse af tørhed i mund og svælg.
I dag ved man, at tørst er en homøostatisk respons på forandringer i blodet: Øgning af plasmaosmolaliteten, sænkning af plasmavolumen, eller tryk motiverer dyr og mennesker til at opsøge og indtage vand for at gendanne disse parametre til deres fysiologiske sætpunkter.
Dehydrering forårsager en stigning i plasmaosmolalitet (vandtab gør blodet mere partikelfyldt) og en mindskning af ekstracellulær væske, som blod, lymfevæske og cerebrospinalvæsken (CSF).
Der er to funktioner for henholdsvis tørst og saltappetit.
Ved optogenetisk aktivering af glutamaterge neuroner i SFO stimuleres et intenst vandindtag ved dehydrering, hvorimod stimulering af GABAerge neuroner i samme område undertrykker denne respons.
Glutamaterge projektioner fra SFO til MnPO/OVLT driver tørst, hvorimod projektioner fra glutamaterge neuroner fra SFO til den ventrolaterale del af kernen i stria terminalis i hjernestammen driver saltappetit.
LAMINA TERMINALIS består af de cirkumventrikulære organer (CVO) uden BBB: Det subforniske organ (SFO) og organum vasculosum (OVLT) samt den median præoptiske kerne (MnPO) i hypothalamus der har en intakt BBB.
SFO og OVLT stimuleres af plasmaosmalitet via osmoreceptorer, blodtryk via baroreceptorer og påvirkning af angiotensin II via AT1-receptoren.
Efferente signaler fra SFO/OVLT projicerer til vasopressin-producerende magnocellulære neuroner i PVN, SON og via MnPO-neuroner, som også integrerer neurale signaler fra CVO med andre input, såsom dem fra vaskulære baroreceptorer.
Dermed kan MnPO betragtes som et integrationscenter for væskebalancen.
Respons på de indkommende signaler medfører en række reaktioner i lamina terminalis:
Adfærdsmekanismer der motiverer vand- og natriumindtag, autonome mekanismer der modulerer sympatisk udstrømning og derved ændrer blodtryk og hjertefrekvens og neuroendokrine mekanismer der modulerer tilbageholdelse af vand og natrium i nyrerne.
ANGIOTENSIN II som er antidiuretisk, dannes gennem RAAS-processen: Angiotensinogen dannes i leveren, omdannes til angiotensin I af renin fra nyrerne og omdannes endelig til angiotensin II af enzymet ACE, særligt i lungekapillærerne.
Det binder sig til AT1 og AT2 receptorer i blodkarrene, nyrerne og hjertet, hvilket bevirker at blodkarrene trækker sig sammen og dette forhøjer blodtrykket.
Endvidere stimulerer det binyrerne til at udskille hormonet aldosteron der får nyrerne til at tilbageholde salt og vand. Dette øger mængden af blod i omløb og øger ligeledes blodtrykket.
Angiotensin II er stærkt dipsogent (tørstfremkaldende) og når via blodbanen til de cirkumventrikulære organer (CVO) i hjernen hvor de binder sig til AT1 receptorer.
Herfra sendes glutamaterge signaler til den paraventrikulære kerne (PVN), den supraoptiske kerne (SON) og den median præoptiske kerne (MnPO) i hypothalamus.
SFO kan dog også sende exciterende angiotensin II som en neurotransmitter til PVN og SON.
Det antidiuretiske VASOPRESSIN som dannes særligt i de magnocellulære neuroner i VPN og SON i hypothalamus føres ned til hypofysens baglap hvor det opbevares og udløses til V2 receptorer i nyrernes samlerør, hvor det øger genoptagelsen af vand og virker sammentrækkende på blodkarrene (vasokonstriktion).
ALTSÅ: Både angiotensin II og vasopressin virker vasokonstriktivt og får nyrerne til at tilbageholde salt og vand.
Angiotensin II promoverer fremstillingen af vasopressin i hypothalamus.
Vasopressin har en direkte antidiuretisk effekt ved udskillelse fra hypofysen til nyrerne og angiotensin II har samme effekt ved at stimulere binyrerne til at udskille aldosteron der virker på samme måde som vasopressin i nyrerne.
SEKRETIN, er et vigtigt hormon i fordøjelsessystemet der virker som en kemisk budbringer mellem tarmen og bugspytkirtlen. Det anses ligeledes generelt som havende en appetitdæmpende effekt i hjernen.
I SFO påvirker sekretin tørsten ved at justere excitabiliteten af de glutamaterge neuroner der registrerer dehydrering.
Fjernes sekretinreceptoren på disse neuroner, er det tørstfremkaldende, men har ingen effekt på saltappetit og natriumindtag.
Sekretin produceres også i PVN og NOS, hvor det transmitteres til neurohypofysen for udløsning i blodbanen.
I nyrerne virker det, uafhængigt af det andet diuretiske hormon vasopressin, også antidiuretisk.
En vigtig mekanisme for registrering af salt er Na(x) receptorer. Disse findes særligt i SFO/OVLT regionen. De gliaceller der omgiver denne region indeholder Na(x) receptorer der samarbejder med Na+/K+-ATPase og glykolytiske enzymer til at drive glykolyse (skabe energi med ATP) som respons på forhøjede saltniveauer.
Laktat frigivet fra disse gliaceller aktiverer nærliggende GABAerge hæmmende neuroner, der virker på enten salt- eller tørst neuroner i SFO/OVLT.
Ved hæmning af salt-appetitneuronerne forhindrer dette salttrang, når det kun er vand der mangler.
Omvendt hæmmes tørstneuronernes aktivitet af cholecystokinin både ved saltmangel, eller når mæthedspunktet for vand er opnået.
Cholecystokinin virker i øvrigt også som en mæthedsfaktor for føde i hypothalamus som respons på hormoner som leptin og GLP-1.
Der findes også en dybereliggende mekanisme der undertrykker tørst og saltappetit.
De parabrachiale kerner (PBN) i hjernestammens pons er et relæcenter for indtagelsessignaler fra fordøjelsesorganerne, hvor den laterale parabrachiale kerne behandler mange forskellige interoceptive signaler som smerte, temperatur, viscerale reflekser (lunger, mave/tarmkanal), tørst og saltappetit, mm.
Den laterale kerne indeholder to distinkte populationer der udtrykker cholecystokinin mRNA som aktiveres af henholdsvis salt- og vandindtag.
Den ene population projicerer til GABAerge MnPO-neuroner hvor de hæmmer tørstsignaler og den anden til den GABAerge neuroner i den ventrale del af kernen i stria terminalis hvor de hæmmer saltappetit.
HYPOTHALAMUS-THALAMUS FORBINDELSEN.
Tørst og kognition.
Lamina terminalis indeholder efferente projektioner til andre regioner end PVN og SON, herunder til den laterale hypothalamus, periaqeductale grey og thalamus, hvilket viser, at lamina terminalis har en betydning for fysiologiske reaktioner på osmotiske signaler udover neuroendokrin regulering.
Gennem flere studier er det påvist, at thalamus er en formidler af både tørstsignaler og motivation til at opnå mæthed.
Tørst fremkalder adfærdsmæssige reaktioner affødt af følelser og dette afspejler den affekt og ophidselse (arousal) der er forbundet med genereringen af tørst og motivationen til at opnå (vand)mæthed.
Her spiller thalamus en vigtig rolle i oversættelsen af viscerosensorisk information til signaler om ophidselse og affekt gennem thalamokortikale forbindelser.
Særligt to kortikale regioner er involveret i de følelsesmæssige aspekter af tørst, den insulære cortex og cingulate cortex, der modtager direkte projektioner fra flere thalamiske kerner.
(Til måling af ophidselse (arousal) og affekt kan anvendes et todimensionelt skema der angiver valens (godt/dårligt) og arousal.
Derfor kan tørst angives i dette skema, skønt det oftest kun medfører lav arousal, men til gengæld, som ved stærk tørst, en høj valens (negativ følelse).
Den insulære cortex menes at koble adfærdsmæssige og autonome komponenter af følelsesmæssig udtryk gennem forbindelser med den infralimbiske
præfrontale cortex, dorsale thalamus, hypothalamus og amygdala.
Det er særligt den anteriore og midtcingulate cortex der er involveret i tørst.
Disse regioner beskrives som kontrolcentre for viljestyrke, udholdenhed og energi-regulering.
De thalamusregioner der videresender osmotiske signaler til den insulære cortex omfatter de paraventrikulære, rhomboide og reuniens kerner og til cingulate cortex gælder det den mediale del af den mediodorsale, interanteromediale, anteromediale og den ventrolaterale del af den laterodorsale thalamuskerne.
De kerner i thalamus der modtager osmotiske signaler fra hypothalamusregionen er identificeret som den dorsale midterlinje af thalamus indeholdende den paraventrikulære og mediale del af den mediodorsale thalamuskerne.
Samlet kan disse kerner være ansvarlige for ændringer i arousal og affekt, dvs. det følelsesmæssige aspekt af tørst som reaktion på osmotiske stimuli.
De kerner der projicerer til både den insulære og cingulate cortex er lokaliseret i midtlinjen af thalamus.
Funktionerne i den thalamiske midtlinje tilskrives i høj grad oversættelsen af viscerosensoriske signaler til signaler om arousal og affekt.
Den dorsale midtlinje er relateret til viscerosensorisk bevidsthed, mens den laterale del af den dorsale midtlinje er impliceret i kognitiv bevidsthed og begge disse regioner har vist sig at være impliceret i osmotisk signalering.
Generelt anses det, at den paraventrikulære og mediale del af de mediodorsale thalamiske kerner videresender osmotiske signaler til den insulære og cingulate cortex.
Rhomboideus og reuniens transmitterer osmotiske signaler til den insulære cortex og den anteromediale og interantermediale kerne transmitterer til cingulate cortex.
Den ventrolaterale del af den laterodorsale kerne er den eneste region der ikke ligger langs den thalamiske midtlinje og som transmitterer osmotiske signaler. Disse signaler er kun rettet mod cingulate cortex.
Man kan altså konkludere, at thalamus' dorsale midtlinje integrerer både ascenderende osmotiske signaler og descenderende kortikale efferente signaler.
Der er tegn på hukommelseskonsolidering, idet de kerner der projicerer til cingulate cortex også projicerer til hippocampus.
Dette tyder altså på, at disse kerner spiller en rolle i adfærdsmæssig læring og rumlig hukommelse.
Thalamus' midtlinjekerner er integreret i det der beskrives som "den adfærdsmæssige kontrolsøjle", hvorved kortikale efferenter driver motiveret adfærd, således at thalamus integrerer og bearbejder information i det kortiko-striatale-thalamo-kortikale kredsløb for at styre salience (vigtig, betydningsfuld)-processering, adaptiv kontrol, kognitiv engagement, fødeindtag og stof-søgning (drug seeking).
Sammenfattende kan det siges, at lamina terminalis indeholder multisynaptiske projektioner til både den insulære cortex og cingulate cortex.
Dette involverer specifikke kerner i thalamus, hvor den dorsale midterlinje sender efferente signaler til insulære og cingulate cortex og modtager afferente signaler fra den insulære cortex, altså reciprokke kortikothalamiske kredsløb der påvirker viscerosensitive reflekser og adfærd.
Disse kredsløb genererer tørst, det fysiologiske behov for at drikke og de motivationsmæssige drifter til at opnå "vandmæthed".
Regulering af disse mekanismer er naturligvis ikke bare et spørgsmål om netværk etableret mellem lamina terminalis, insulære og cingulate cortex.
Det neurale netværk der formidler viscerale eller miljømæssige stimuli til det thalamokortikale relæsystem indeholder også midtlinje-intralaminære thalamiske kerners kollateraler til kernen i tractus solitarii, andre kerner i hypothalamus, det periaqeduktale grå, dorsale raphekerne, midthjernens retikulære formation, den laterodorsale tegmentale kerne, brachiale kerner og det noradrenerge A5 område, andre områder i medulla og den cerebrale fastigiale kerne etc.
Disse forbindelser overstiger lige pt. min formåen i forhold til denne opgave, som er at beskrive tørstfunktionen i hypothalamus, hvorfor jeg henviser til dette tract-trace studie:
The trajectory of sensory pathways from the lamina terminalis to the insular and cingulate cortex: a neuroanatomical framework for the generation of thirst
https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpregu.00869.2007?rfr_dat=cr_pub++0pubmed&url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org#sec-3KILDER HYPOFYSEN.
*I gennemgangen af hypofysen har jeg væsentligt støttet mig til Humanbiologi, en grundbog af Jørgen Warberg og Andreas Kjær. Polyteknisk forlag 1. udgave 3 oplag 2022.
*Median eminence
https://www.citizendium.org/wiki/Median_eminence
* Overview of thyroid function
https://www.msdmanuals.com/professional/endocrine-and-metabolic-disorders/thyroid-disorders/overview-of-thyroid-function
* https://bluehorizonbloodtests.co.uk/blogs/thyroid-health/can-thyroid-issues-make-you-thirsty-understanding-the-link
* Sex Hormone Effects on Body Fluid Regulation
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2849969/
* Arginine vasopressin: Direct and indirect action on metabolism
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8270887/#sec0050
* Acute intravenous acyl ghrelin infusion induces thirst but does not affect sodium excretion: two randomized, double-blind, placebo-controlled crossover studies in hypopituitary patients
https://scispace.com/pdf/acute-intravenous-acyl-ghrelin-infusion-induces-thirst-but-42u3oik5k1.pdf
* Prolaktin er nærmere beskrevet i afsnit 12 Basal neurofysiologi
https://www.hopementor.dk/hjernen-og-afhaengighed/p-oduymtu3/1/
* Plasma prolactin during the body fluid and electrolyte changes of dehydration and sodium depletion in steers
Låst. kan åbnes alternativt.
Doi 10.1016/0024-3205(84)90640-4
KILDER I HOVEDTEKSTEN:
*x Den tuberoinfundibulare signalvej
https://www.hopementor.dk/l/den-tuberoinfundibulare-signalvej/
*x Understanding of Thirst in Medical Science
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11831041
*x Water deprivation and the double- depletion hypothesis: common neural mechanisms underlie thirst and salt appetite
https://www.scielo.br/j/bjmbr/a/fnSQ8RDxD3VDQxbnKmYPcKJ/?lang=en
* Anatomy and Physiology II Module 10: Fluid, Electrolyte, and Acid-Base Balance
https://courses.lumenlearning.com/suny-ap2/chapter/water-balance/
* Effects of Sodium Intake on Health and Performance in Endurance and Ultra-Endurance Sports
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8955583/#sec7-ijerph-19-03651
* Physiology, Osmoreceptors
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557510/
* Arterial baroreceptors mediate the inhibitory effect of acute increases in arterial blood pressure on thirst.
https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpregu.00651.2001#abstract
* Neurobiology of Body Fluid Homeostasis: Transduction and Integration. Chapter 4: Preoptic–Periventricular Integrative Mechanisms Involved in Behavior, Fluid–Electrolyte Balance, and Pressor Responses.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK200968/
* For mere information om BBB, se
https://www.hopementor.dk/l/blod-hjerne-barrieren/
* Sympathomimetic Drugs and Adrenergic Receptor Antagonists
Låst. Kan åbnes alternativt https://doi.org/10.1016/B978-008045046-9.01156-6
* The organum vasculosum of the lamina terminalis and subfornical organ: regulation of thirst
https://www.frontiersin.org/journals/neuroscience/articles/10.3389/fnins.2023.1223836/full
* The median preoptic nucleus: A major regulator of fluid, temperature, sleep, and cardiovascular homeostasis
doi: 10.1016/b978-0-12-819975-6.00028-5
* Neurochemical Aspects of the Role of Thirst in Body Fluid Homeostasis and Their Significance in Health and Disease: A Literature Review
https://www.mdpi.com/1422-0067/26/16/7850
* Optogenetik bringer neurale mekanismer frem i lyset og kan blive en ny terapiform
Ugeskrift for læger.
https://ugeskriftet.dk/videnskab/optogenetik-bringer-neurale-mekanismer-frem-i-lyset-og-kan-blive-en-ny-terapiform
* Reciprocal Control of Drinking Behavior by Median Preoptic Neurons in Mice
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4971367/
* Modulation of noradrenaline release in the median preoptic area by GABAergic inputs from the organum vasculosum of the lamina terminalis in the rat
Neurochemistry International 44 (2004) 139–144
Låst. Prøv: https://sci-hub.box/10.1016/S0197-0186(03)00134-7
* Se eventuelt "Ernæringsfysiologi"
https://www.hopementor.dk/blog/
* Hierarchical neural architecture underlying thirst regulation Nature. 2018 March 08; 555(7695): 204–209. Låst, men kan åbnes alternativt.
doi:10.1038/nature25488
* Om G-proteinkoblede receptorer se
https://www.hopementor.dk/l/kaskader-i-dopaminneuroner/
* Secretin receptor deletion in the subfornical organ attenuates the activation of excitatory neurons under dehydration
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960982222015378
*x Evidence that nitric oxide modulates drinking behaviour
Låst. Brug alternativt link DOI: 10.1016/0028-3908(92)90038-q
* Thirst Driving and Suppressing Signals Encoded by Distinct Neural Populations in the Brain
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4401619/
* Oxytocin release in magnocellular nuclei: neurochemical mediators and functional significance during gestation
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3774470/
* Hypothalamic Supraoptic and Paraventricular Nuclei
Låst, men kan åbnes altewrnativt. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-374245-2.00014-0
* Oxytocin-receptor-expressing neurons in the parabrachial nucleus regulate fluid intake
https://www.nature.com/articles/s41593-017-0014-z
* Opposite effects of oxytocin on water intake induced by hypertonic NaCl or polyethylene glycol administration
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0031938415000360
* Retrograde Opioid Signaling Regulates Glutamatergic Transmission in the Hypothalamus
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6666467/
* Cholecystokinin (CCK) Is a Mediator Between Nutritional Intake and Gonadal Development in Teleosts
https://www.mdpi.com/2073-4409/14/2/78
* Global prevalence and incidence of precocious puberty: a systematic review and meta-analysis
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12781560/#Abs1
* OSMORECEPTORER Transient Receptor Potential Vanilloid 1 Is Required for Intrinsic Osmoreception in Organum Vasculosum Lamina Terminalis Neurons and for Normal Thirst Responses to Systemic Hyperosmolality
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6675338/
* Thirst impairment elicited by intraventricular administration of vasopressin antagonists
låst. Åbn alternativt
DOI: 10.1016/0196-9781(87)90128-8
* Thirst circuitry mapped in the brain
https://www.nih.gov/news-events/nih-research-matters/thirst-circuitry-mapped-brain
* Central nitrergic system regulation of neuroendocrine secretion, fluid intake and blood pressure induced by angiotensin-II
https://link.springer.com/article/10.1186/1744-9081-6-64
*Clock-driven vasopressin neurotransmission mediates anticipatory thirst prior to sleep.
Låst. Kan åbnes alternativt.
DOI: 10.1038/nature19756
*Macroscale connections of the mouse lateral preoptic area and anterior lateral hypothalamic area
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9283274/#abstract1
* Thirst Is Associated with Suppression of Habenula Output and Active Stress Coping: Is there a Role for a Non-canonical Vasopressin-Glutamate Pathway?
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4814529/#abstract1
*Time to Drink: Activating Lateral Hypothalamic Area Neurotensin Neurons Promotes Intake of Fluid Over Food in a Time-Dependent Manner
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8844224/#S22
*x Activity of neurons in the lateral preoptic area during drinking behavior by the rat
Låst. Brug alternativ.
Doi 10.1016/0361-9230(94)00226-Q
*x A lateral preoptic osmosensitive zone for thirst in the rat. Låst, men kan åbnes alternativt.
DOI:10.1037/h0031371
*x Interaction between arginine vasopressin and angiotensin II receptors in the central regulation of sodium balance. Låst. Åbnes alternativt.
https://doi.org/10.1016/j.regpep.2005.09.003
* Journal of neuroscience.
https://www.jneurosci.org/content/36/31/8228.long
Låst, prøv Sci hub: https://sci-net.xyz/10.1016/B978-0-12-819975-6.00028-5
* REGULATION OF WATER INTAKE
Låst. Brug "alternativ side" til åbning.
https://doi.org/10.1146/annurev.nu.02.070182.000445
* The neural basis of homeostatic and anticipatory thirst
https://sci-hub.sidesgame.com/10.1038/nrneph.2017.149
* Neurochemical Aspects of the Role of Thirst in Body Fluid Homeostasis and Their Significance in Health and Disease: A Literature Review
https://www.mdpi.com/1422-0067/26/16/7850
KILDER HYPOTHALAMUS-THALAMUSFORBINDELSEN:
* Editorial: Role of the Thalamus in Motivated Behavior
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8282993/
* Afferents to the Midline Thalamus Issue Collaterals to the Nucleus
Tractus Solitarii: An Anatomical Basis for Thalamic and Visceral Reflex Integration
https://www.jneurosci.org/content/jneuro/14/9/5694.full.pdf
* The trajectory of sensory pathways from the lamina terminalis to the insular and cingulate cortex: a neuroanatomical framework for the generation of thirst
https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpregu.00869.2007?rfr_dat=cr_pub++0pubmed&url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org#sec-3