NIKOTIN OG MIKROBIOMET

NIKOTIN OG MIKROBIOMET.
Tyktarmen indeholder bakterier, svampe, og virus.
Det anslås at der er over 100 billioner (tusind milliarder) mikroorganismer i tarmen.
Omkring 36% af små molekyler i blodet er produceret eller modificeret af mikrobiel metabolisme (Nicholson et al. 2012).
Mikroorganismerne producerer et stort antal små molekyler som dels virker internt i tarmen, men også frigives i blodbanen og transmitteres via CNS til hjernen og andre organer.
Cigaretrygning (nikotin) ændrer signifikant både sammensætningen af Tarm-Mikrobiomet (TM) og dets metaboliske produkter.
Dette har indflydelse på en række sygdomme, som fedme, colorektal cancer, kardiovaskulære sygdomme og ikke-alkoholisk fedtlever-sygdom (NAFLD).
Cigaretter indeholder over 7000 kemikalier og rygning medfører inhalering af potentielt giftige stoffer som tungmetaller, nitrosaminer, fenoler, benzen, toluene, ethylbenzen og xylen.
Nikotin findes både i ioniseret og ikke-ioniseret tilstand (pKa 8.0) og ikke-ioniseret nikotin absorberes nemmere i mundhulen og over blod-hjerne-barrieren.
Skønt der nu findes adskillige alternative nikotinprodukter er cigaretter stadig det mest udbredte verden over.
Oralt indtaget nikotin undergår flere systemiske præ-metaboliske processer i leveren og optages i tyndtarmen og mundslimhinden med en relativ lav bio-tilgængelighed (30-40%) [De har til gengæld et langt højere nikotin indhold end cigaretter].
Nikotinplastre har en høj bio-tilgængelighed (68-82%). Dampen fra E-cigaretter optages mindre fra lungerne og optagelsen sker hovedsageligt gennem mundens og svælgets slimhinder.
I rottestudier er det fundet, at intravenøs administration af nikotin medfører den højeste distribution i nyrerne, med signifikant ophobning i spyttet, binyrerne, mavesækken, tyndtarmen og tyktarmen.
Fortsat administration af nikotin forårsager forlænget retention i blodplasma og specifikt væv, som svælget mavesækken, milten, blindtarmen, binyrerne, hjertet og musklerne.
Ved oral administration ophobes det primært i hjertet, leveren, nyrerne, hjernen og lungerne, med den højeste koncentration i nyrerne [Her er en interessant mulig sammenhæng mellem hypertension og nikotin].
Der er en stigende mængde af beviser der peger mod at nikotin ophobes i tarmen og medvirker til metaboliske sygdomme.
Adskillige studier har beskrevet omfattende forandringer i TM hos rygere, med en reduceret diversitet i mikrobiomet som følge (Fluhr et al. 2021). Dette skyldes muligvis en akkumulering af skadelige substanser, særligt nikotin, i fordøjelsessystemet.
Nikotinrester i munden efter rygning [og formodentlig fra orale nikotinprodukter] fremmer eksempelvis dannelsen af streptococcus mutans i mundhulen. Det er en grampositiv bakterie, som fermenterer sukker, hvorved der dannes korroderende mælkesyre. Dette bringer den lokale plak ned på en PH 5, som demineraliserer tandemaljen (Matsumu-Nakano. 2017. PMID: 29628998).
En gennemgang af studier, publiceret mellem 2000 og 2016, om rygning og TM (Savin et al. 2018.PMID: 29626219 ), har sammenhængen mellem rygning og mikrobiomet.
Rygning reducerer også diversiteten i TM, inklusive alfa- og beta-diversiteten (individuel kontra fælles diversitet).
Her skal nævnes en øgning af mængden af proteobakterier- og bacteroidetes-stammer (phyla), samt slægterne clostridium, bacteroides, og prevotella.
[Det er vigtigt her at nævne, at hverken ovennævnte phyla eller slægter i sig selv er patogener, bortset fra enkelte medlemmer. Organismer i mikrobiomer holdes normalt i skak af hinanden og meget ofte ses et samarbejde, hvor de enkelte organismers metaboliter "genbruges" af andre].
Til gengæld nedsætter rygning mængden af actinobakterier, firmicutes, og slægterne bifidobakterier og lactococcus.
[Alle ovennævnte er grampositive bakterier. Actinobakterier og bifidobakterier tilhører samme familie og lactococcus og firmicutes er ligeledes samme slægt.
Disse bakterier betragtes som "gode", idet de eksempelvis omdanner kostfibre til kortkædede fedtsyrer og andre metabolitter der har stor betydning for immunsystemet og/eller kan anvendes som energikilder].
Populations-baserede prøver er komplekse og kan indeholde mange ukendte faktorer.
[I dag har genetikken gjort underværker i forhold til klassificering og stratificering af mikrobiomet, men før da fokuserede studierne særligt på fæces. Dog mangler der stadig meget viden omkring hvordan rygning (og nikotin) påvirker TM og hvordan dette medvirker til fremkomsten af sygdomme. Endelig mangler der også undersøgelser omkring orale nikotinprodukter der påvirker TM].
Studier har påvist at rygning signifikant øger fremkomsten og mortalitetsraten af colorektal cancer.
Rygning ændrer kompositionen af TM og dens forskellige galdesyre-metabolitter, hvilket fører til dysfunktion i tarmbarrieren og aktivering af tumor-fremkaldende og proinflammatoriske signalbaner, som endelig fører til colorektale tumorer.
Mus der udsættes for langtidseksponering af cigaretter reducerer signifikant alfa-diversiteten i TM, med en forøget tilstedeværelse af potentielt skadelige bakterier som Eggerthella lenta der kan trigge autoimmune sygdomme og kronisk inflammatorisk tarmsygdom (IBD).
Samtidig ses en reduktion i probiotiske bakterier som parabacteriroides distasonis.
Fækale metabolitter fra "rygende" mus viser signifikante ændringer, særligt en forøgelse af de sekundære galdesyrer, som taurchenodeoxycholate (TDCA). TDCA dannes i leveren og gør fedtsyrer opløselige i tyndtarmen, derfor er den under normale forhold en nødvendig komponent i metabolismen af fedt i kroppen.
TM spiller en vital rolle i galdesyre-metabolismen gennem galdesalthydrolase, ved at adskille taurin, glycin og sulfat-samlinger i primære galdesyrer og ændre deres kemiske egenskaber, hvilket har betydning for lipidmetabolismen (se evt. Yu et al. 2026. PMID: 42325611).
Under unormale forhold, som med langvarige store mængder, kan TDCA fremkalde spiserørs-adenocarcinoma, som er den mest udbredte form for spiserørskræft i Vesten, og kræft i tyktarmen ved at inducere abnormal celledeling (Hong et al. 2010 og Narisawa et al. 1974).
TDCA fremmer dannelsen af colorektal kræft ved at aktivere onkogen mitogen-aktiveret proteinkinase/ekstracellulær signal-reguleret kinase veje i tyktarmenens epitelceller (Bai et al. 2022).
Endvidere ses en væsentlig forøgelse af TDCA ved metabolisk dysfunktions-relateret fedtleverinflammation og leverfibrose i mennesker og dyremodeller (Xie et al. 2021).
For mange rygere er vægtøgningen ved rygestop et væsentligt argument for ikke at stoppe.
Mus udsat for cigaretrøg i tre uger viste ingen forandringer i alfa-diversiteten, men der blev påvist forskellige kompositionelle ændringer.
Blandt de ændrede metabolitter var den anoreksigen virkende dimethylglycin (DMT) væsentligt forøget, hvorimod den oreksigene metabolit acetylglycin kun var tilstede i små mængder.
I studiet blev det også konstateret, at ændrede metabolitter fra TM påvirker immunfunktionen i fedtvæv på en måde der provokerede fedmefremkaldelse efter rygestop (Fluhr et al. 2021. Dette studie er værd at læse. Skønt låst, kan det findes på sci hub:
DOI: 10.1038/s41586-021-04194-8).
I overensstemmelse med musemodellerne, viste et lille studie at rygere havde øgede mængder af plasma choline, betaine og DMG.
[Man kan så argumentere, at rygning er godt for vægttab, men de negative effekter af rygning og nikotinindtag overskygger langt den positive effekt].
Trimethylamin (TMA) er en mikrobiel metabolit der er involveret i dannelsen af trimethylamin N-oxid (TMAO).
Et studie har identificeret ti medlemmer af TM der har en sammenhæng med TMAO produktion, særligt Alistipes shahii. Skønt A. shahii metabolitter anvendes af bacteroides til fremstilling af SCFA'er og desuden er negativ korreleret med udviklingen af IBD, er den associeret med dannelsen af TMAO. Ved overdreven indtagelse af kød- og mejeriprodukter - og altså indtag af tobaksrøg, dannes for meget TMAO. (Li et al. 2021. PMID: 33926968).
Eksponering til tobaksrøg øger metabolismen af cholinsulfat, hvilket resulterer i signifikant øgede mængder af fækal cholin og dets oxideringsprodukt betain.
Cholin, L-carnitin og betain metaboliseres af bakterier i mikrobiomet til TMA der så oxideres til TMAO i leveren.
TMAO er et signalmolekyle der cirkulerer i blodet og deltager i flere store signalveje, med indflydelse på kolesterol, blodplader, nyrerne og immunsystemet (Gatarek et al. 2021).
Langtidsrygning er en risikofaktor for kardiovaskulære sygdomme og bidrager til dyslipidæmi og systemisk inflammation.
Kortkædede fedtsyrer (SFCA) er de primære metabolitter der produceres af Tarm Mikrobiomet (TM).
De virker som signalmolekyler med indflydelse på forskellige fysiologiske processer.
De dominerende arter der særligt er ansvarlige for produktion af SFCA'er er faecalibacterium prasnitzii, clostridium leptum, eubacterium rectale, roseburia spp, anaerostipes spp, samt E. hallii.
Lokalt virker SFCA'er hæmmende på potentielt skadelige bakterier ved at nedsætte PH-niveauet.
I rotter eksponeret til cigaretrøg i fire uger, sås en signifikant reduktion i antallet af bifidobakterier i blindtarmen, sammen med reducerede niveauer af SFCA'er, som eddikesyre, propionsyre, smørsyre og valerinsyre, hvilket resulterede i øget intestinal PH.
SFCA'er er vigtige for vedligeholdelse af den intestinale barrierefunktion, da de bidrager med ernæringsmæssige og anti-inflammatoriske egenskaber på de intestinale epitelceller [SFCA'er er bl.a. føde for mucus'en].
In vitro eksponering til cigaretrøg-ekstrakt hæmmer ligeledes produktionen af SFCA'er grundet orale patogener, såsom porphyromonas gingivalis. Denne gramnegative og meget virulent patogene bakterie er hovedårsagen til orale inflammatoriske tilstande som paradentose (Kah Yan How et al. 2016).
[Vi sluger omkring 10 billioner orale bakterier hver dag. Nogle af disse, som P. gingivalis og fusibacterium nucleatum, overlever turen gennem mavesyren og er dermed i stand til at virke i tyktarmen, skønt de ikke altid danner samfund i denne.
Her medvirker de til inflammatoriske tilstande som IBD og colorektal cancer (Kitamoto et al. 2021. PMID: 32758418 og Sohn et al 2022 PMID: 34958712)].
Det er yderligere påvist, at nikotineksponering i graviditeten hos gnavere ændrer sammensætningen af moderens TM og fører til en mindskning af ruminicoccus flavefacien, mens det signifikant øger p_actinobakterier fra slægten bifidobakterier.
Disse ændringer resulterer i formindsket produktion af SCFA'er, særligt butyrat og isovalerat. Dette har indflydelse på fostrets udvikling (Zubevic et al. 2022).
Disse fund indikerer, at mindsket SCFA-produktion fremkaldt af ændringer i TM muligvis er involveret i udviklingen af ryger-relaterede sygdomme.
De præcise mekanismer hvormed rygning ændrer sammensætningen af tarmens mikrobiom er stadig uklare og flere mekanismer er blevet foreslået.
En af dem er oxidativ stress. Rygning fremmer oxidativ stress i tarmen, ledsaget af en øget produktion af reaktive oxygen-arter. Dette fører igen til en øget inflammatorisk respons.
En anden mekanisme er, at rygning medfører forstyrrelse i tarmens barrierefunktion.
En tredje mekanisme er, at rygning ændrer syre-base balancen i tarmens indhold, hvilket påvirker mikrobiomets overlevelse.
NIKOTINMETABOLISME
Nikotin metaboliseres primært i leveren af hepatiske enzymer som CYP2A6, UDP glucoronosyltransferase og flavin-indeholdende monooxygenase, der producerer forskellige metabolitter.
*x (Benowitz, Hukkanen, Jacob. 2009.
Låst, kan åbnes i Sci hub.
DOI https://doi.org/10.1007/978-3-540-69248-5_2).
I mennesker omdannes ca. 70-80% nikotin til cotinin via CYP2A6.
Denne proces involverer cytochrom P450-system-konversion af nikotin til nicotine-1(5) imide ioner, der derefter katalyseres af cytoplasmatisk aldehyd-oxidase til cotinin (Hukkanen et al. 2005).
[Cytochrom P450 er en protein-superfamilie der hovedsageligt findes i leveren, men også i tarmen. Den er involveret i metabolisme og inaktivering af fremmede substanser og toksiner (C.H. Mitchell. 2019).
Cotinin har en længere halveringstid end nikotin og kan krydse blod-hjernebarrieren. Den er ikke afhængighedsskabende og har ikke kardiovaskulære effekter i kroppen, som nikotin.
Studier har påvist, at nikotin ikke har en direkte stimulerende effekt på CNS, men snarere genopretter en homøostatisk tilstand, jævnfør sensibiliserings-homøostase teorien (DiFranza & Wellman. 2005. Brug sci hub: doi.org/10.1080/14622200412331328538).
Derimod har cotinin vist sig muligvis at være en af årsagerne til den beroligende effekt af nikotin.
V.E. Moran 2012. PMID: 23087643].
Nikotin kan nedbrydes af mikroorganismer i naturen.
Plasmider der indeholder gener der koder for nikotin-nedbrydnings molekyler, såsom pAO1 plasmider, samler en række molekyler til nedbrydning af nikotin og dets efterfølgende metabolitter.
Mikrobiel nedbrydning af nikotin sker gennem to veje: Pyridinring og pyrrolidinring-vejen
Visse grampositive bakterier, som arthrobacter nicotinovorans og arthrobacter oxidans nedbryder nikotin via pyridin-vejen (Decker og Brandsch. 1991), hvor plasmidet "klipper" nikotinmolekylet i stykker og nedbryder det med hydrolysering.
Udover pyridinringen, har nkotin også en pyrrolidinring. Katabolismen af denne ring involverer medlemmer af den gramnegative genus pseudomonas.
Visse bakterier, såsom agrobacterium sp. nedbryder nikotin gennem en variant-vej der kombinerer pyridin- og pyrrolidin-vejen.
Udover bakterirer, kan goså svampe nedbryde nikotin ved demethylering af pyrrolidinringen.
In vivo eksperimenter i fugle har demnstreret den rolle TM har i nedbrydningen af giftige pyridin alkaloider, som nikotin, fra N. glauca nektar.
Disse fund er yderligere støttet af et andet studie der har identificeret den kommensale tarmbakterie bacteroides xylanisolvens som en effektiv nikotinnedbryder i mennesker.
Ved opdagelsen af, at nikotin akkumuleres i tarmen ved rygning, blev det ligeledes fundet, at kolonisering af B. Xylanisolvens reducerer intestinale nikotinkoncentrationer i nikotineksponerede mus og omdannede nikotin til en nylig opdaget metabolit, 4-hydroxy-1(3-pyridil)-1-butanon (HPB). Det primære enzym for nikotinnedbrydning, NicX, blev identificeret og har en proteinstruktur der ligner det nikotinnedbrydende enzym NicA (Tang et al.2008).
Et kohortestudie med rygere med ikke-alkoholisk fedtlever NAFDL), bekræftede at mængden af B. xylanisolvens i fæces var negativt korreleret med fækal nikotinindhold og graden af NAFDL-progressionen.
Tilmed var nikotinmetabolitten HPB i fæces omvendt korreleret med serum alanin aminotransferase- og aspartat aminotransferase- niveauer.
Disse fund indikerer, at nikotinnedbrydning af B. xylanisolvens muligvis har en beskyttende effekt mod NAFDL.
Smoking associated metabolites from gut microbiota on health: Nicotine degradation brings hopes.
Guangyi Zeng et al. 2024.
10.1016/j.engmed.2024.100036