PAPEZ-KREDSLØBET

PAPEZ-KREDSLØBET/DET MEDIALE LIMBISKE KREDSLØB.
Da James Papez i 1937 foreslog et limbisk kredsløb, mente han, at det varetog følelsesmæssige aspekter i hjernen.
Dette kredsløb er senere udvidet til at blive opfattet som essentielt for konsolideringen af deklarativ hukommelse som typisk inddeles i episodisk hukommelse (selvoplevede begivenheder) og semantisk hukommelse (generel viden, uafhængig af personlige oplevelser og den kontekst, hvor den blev erhvervet).
I dag er synspunktet, at dette kredsløb er mangefacetteret, idet det omfatter mange funktioner, enheder og regioner i hjernen.
Interessant nok har nylige studier givet Papez's forslag om funktionen af kredsløbet en renæssance, idet de har påvist hvordan "navigationsneuroner" og thetabølge-repræsentationer i det hippocampale system ikke bare repræsenterer rumlige og kognitive fænomener, men også at neuroner i den menneskelige mediale temporallap aktiveres i et gitterlignende mønster på tværs af et todimensionalt funktionsrum karakteriseret ved følelsesmæssig valens og arousal.
Endvidere er der fundet bevis for, at hippocampale-PFC kredsløb - neurale strukturer involveret i dannelsen af kognitive kort - også understøtter den struktuelle abstraktion af følelsesmæssige oplevelser.
Studierne er publicerede her: https://www.hopementor.dk/l/kortlignende-repraesentationer-af-folelsesmaessig-viden-i-hippocampal-praefrontal-cortex/ og
https://www.hopementor.dk/l/studie-neuroner-i-den-menneskelige-entorhinale-cortex-kortlaegger-abstrakt-folelsesrum/
PAPEZ-KREDSLØBET (1937):
Det "klassiske" Papez-kredsløb beskrives som følger:
DEN GRÅ SUBSTANS (neurale cellekroppe (soma'er), dendritter, glialceller og kapillærer:
Hippocampusformationen
Mammillære legemer (MB) i hypothalamus.
Anterior thalamiske nucleus.
Cingulate gyrus (særligt anterior og posterior/retrospleniale dele).
Parahippocampale gyrus, særligt anterior parahippocampale cortex.
Entorhinale cortex (medial temporale lap-bane tilbage til hippocampus).
HVID SUBSTANS (Myeliniserede axoner, glialceller (oligodendrocytter), astrocytter, mikroglia og kapillæerer):
Fornix: Hippocampal formation → Mammillære legemer (og septal/hypothalamiske nuclei)
Mammillothalamiske område (MTT, Vicq d'Azyr området)
Thalamocingulate (thalamokortikale) fibre: Anterior thalamisk nuclei → cingulate gyrus/cingulum.
Cingulum bundle: Følger cingulate gyrus og forbinder cingulate cortex med parahippocampale gyrus/entorhinale cortex.
Perforante nervebane: Entorhinale cortex → hippocampus.
Papez-kredsløbet er sammensat af to parallelle sløjfer, der hovedsageligt genereres af cingulum-bundtet (CB) og fornix (FX) som følger:
Prefrontal/cingulategyrus⇐(CB)⇒Parahippocampalgyrus(temporallapen)
⇐(FX)⇒Mamillarlegemerne⇐(MTT)⇒Ventralthalamus⇐(TC)⇒Prefrontalcingulategyrus
Cingulum-bundtet (CB) er den længste limbiske vej i Papez-kredsløbet, der genererer en stor sløjfe, der forbinder de præfrontale projektioner i cingulate gyrus til parahippocampale gyrus og hippocampus.
Subiculum, sammen med presubiculum og postsubiculum, forbindes til mammillærlegemerne via fornix (FX). Mammillarlegemerne projicerer til den ventrale thalamus via mammillothalamuskanalen (MTT). Den ventrale thalamus forbindes tilbage til den præfrontale cortex og cingulate gyrus via de thalamo-cingulate projektioner (TC) for at fuldende Papez-kredsløbet
YAKOVLEV-MODELLEN/KREDSLØBET (1948):
Yakovlev introducerede det basolaterale kredsløb og inkluderede thalamo-amygdaloid-forbindelserne og deres forbindelse med den orbitofrontale gyrus i det limbiske system.
Han forbandt det basolaterale kredsløb med følelser.
Orbitofrontale og cingulære gyri <=> temporal tip (tindingelappen) <=> amygdala => mediodorsal thalamus <=> orbitofrontale og cingulære gyri.
MACLEANS MODEL (1949, 1952):
Paul MacLean integrerede Papez- og Yakovlev-modellerne som en del af det limbiske system.
Han modificerede og udvidede yderligere Papez-kredsløbet til at inkludere præfrontale cortex, septum og amygdala som en del af det limbiske system
Denne model har været accepteret og uændret lige siden.
AGGLETON/MISHKIN (1982):
Foreslår at kredsløbet består af to parallelle løkker, den ene involverende amygdala og dorsomediale thalamic nucleus og den anden involverende hippocampus og anterior nuclei (amygdala, septale- og hypothalamic nuclei)
ARASH KAMALI ET AL. (2010-2021)
I de senere år er nye limbiske fibre blevet opdaget ved hjælp af diffusion-weighted imaging (DWI)- teknikker der tilføjer adskillige nye løkker til det kendte Papez-kredsløb.
Disse kredsløb inkluderer:
Det amygdalofugale område (AFT. Engelsk: tract) Amygdala-hjernestammen.
PFC-caudo-thalamiske område (PFCT) Ofte kaldet det præfrontale-subkortikale kredsløb.
Amygdalothalamiske område (ATT)
Dorsal thalamo-hypothalamiske område (DTH)
Cerebello-hypothalamiske område (CHT)
Parieto-occipito-hypothalamiske område (POHT)
Cerebrale cortika'er med de centrale limbiske nuclei (amygdala's centrale nucleus, midline/intralaminar nuclei (reuniens, paraventricular nucleus, nucleus accumbens etc).
(Arash Kamali et al. PMCID: PMC10164017 PMID: 37148369)
OPDELING OG BESKRIVELSE AF DE ENKELTE DELE I PAPEZ-KREDSLØBET.
HIPPOCAMPUS/SUBICULUM
Episodisk og rumlig kodning. Output-samlingspunkt (Hub)
FORNIX
Hippocampal hvid substans-output til mammillarlegemer, septum, hypothalamus
MAMMILLARLEGEMER (Corpora mammillaria)
Relæ for impulser fra amygdala og hippocampus. Modulering af rumlig arbejdshukommelse.
MAMMILOTHALAMISKE OMRÅDE (MTT)
Hovedvej mammillarlegemer til anterior thalamiske kerner for hukommelse.
ANTERIOR THALAMISKE KERNER (ATN)
Samlingspunkt for episodisk hukommelse, navigation og opmærksomhed.
CINGULATE/RETROSPLENIAL CORTEX
Kontekst, scene og netværksintegration.
PARAHIPPOCAMPAL GYRUS/ENTORHINAL CORTEX
Neokortikal grænseflade, fuldender løkken.
HIPPOCAMPUS/SUBICULUM
Hippocampus og subiculum er behandlet i afsnit 14 og 15, hvor det bla. er beskrevet at subiculum er det primære udgangspunkt for projektioner fra hippocampus.
Pyramideneuroner i subiculum projicerer via den subiculothalamiske bane (pathway) (eller subiculomammillære bane) gennem den postcommisurale fornix.
FORNIX
Fornix er en kompleks tovejs bane med to hovedunderafdelinger, den prækommisurale fornix og den postcommisurale fornix.
Præcommisurale fornix innerverer orbitale og mediale præfrontale cortex og har reciprokke forbindelser med den basale forhjerne.
Postcommisurale fornix innerverer anteriore thalamus, og hypothalamus, herunder mammillarlegemerne.
Da det er pyramidale axoner der innerverer gennem fornix, består hele fornix hovedsageligt af hvid substans, karakteriseret af myelinskeden omkransende disse axoner.
MAMMILLARLEGEMERNE (MB. Latin: Corpus mammillaris).
Mammillarlegemerne er parrede hjernestammekerner placeret på den posteroinferiore (nederste og bagerste) side af hypothalamus.
Tidlige anatomer navngav disse strukturer, fordi de syntes, at de lignede små bryster.
Mammillarlegemerne mangler interneuroner.
Informationsbehandling i mammillarlegemerne sker via forbindelser fra de projektionsneuroner, der stammer fra andre hjerneområder.
Mammillarlegemerne har 3 store forbindelser:
Hippocampus, thalamus og tegmentale kerner.
Hippocampus projicerer til mammillarlegemerne via afferente fibre i fornix.
Mammillarlegemerne bearbejder hukommelsesrelateret information og videresender den til thalamus gennem mammillothalamus-trakten, som ender i den forreste (anterior) thalamuskerne.
Både hippocampale projektioner til mammillarlegemerne og projektioner fra mammillarlegemerne er ensrettede og udgør en del af Papez-kredsløbet.
Som en del af Papez-kredsløbet spiller mammillarlegemerne en vigtig rolle i hukommelseskonsolidering og rumlig hukommelse.
Ud over dette, bidrager mammillarlegemerne også til følelser, belønning og målrettet adfærd, men den primære funktion er erindringshukommelse.
Denne erindringsshukommelsesinformationen stammer fra hippocampus, hvor thetabølger aktiverer og koordinerer pyramideneuroner i CA3 under aktiv udforskning og hentning af hukommelse.
Som beskrevet i afsnit 14 og 15, projicerer CA3 pyramideneuroner gennem Schaffer-kollateralerne til CA1, hvor CA1-neuronerne projicerer til subiculum.
Projektioner fra dorsale subiculum når de mediale mammillarlegemer bilateralt, med kollaterale projektioner til den retrospleniale- og den entorhinale cortex.
Mediale mammilarlegemer aktiveres under bevægelse, stimulerer bevægelse og initierer sted-aversion (CPA, conditioned place aversion. Der læres at undgå et sted med eksponering til ubehagelige stimuli).
Disse kredsløb er essentielle for præcis navigation i gnavermodeller.
Mammillarlegemerne etablerer reciprokke forbindelser med tegmentalkernene gennem mammillotegmental-trakten.
Omfattende tegmentale forbindelser med flere limbiske strukturer tillader mammillarlegemernes input at påvirke en række forskellige limbiske funktioner.
Ud over at transmittere hukommelsesinformation, fremmer mammillarlegemerne dannelsen af passende adfærdsmæssige reaktioner gennem de gensidige forbindelser med tegmentum (øverste, ventrale del af mesencephalon).
Den mediale mammilarkerne er reciprokt forbundet med det ventrale tegmentale område (VTA: Dopaminproducerende).
Den laterale mammillarkerne projicerer til den dorsale tegmentale kerne (emotionel kodning, hukommelsesprocesser og thetabølge-synkronisering i hippocampus).
Mammillarlegemerne transmitterer denne strøm af information til lillehjernen (cerebellum)
Denne forbindelse antages at understøtte storhjernens (cerebrum) rolle i visuel-rumlig navigering, bevægelseslæring og motorisk hukommelse.
Gensidige dopaminerge og kolinerge projektioner fra tegmentum hjælper med at regulere den information der transmitteres fra mammillarlegemerne til den anterior thalamuskerne og cerebellum.
Disse reciprokke forbindelser gør det også muligt for mammillaraktivitet at påvirke tegmentum og dets tilhørende strukturer, herunder amygdala, præfrontale cortex, hippocampus og nucleus accumbens.
Aktivering af acethylcholin- og dopaminkredsløbene udløser downstream-engagement af noradrenalin- og serotoninsystemerne.
Disse neurotransmittere bidrager til kortikal hukommelseslagring og understøtter andre limbiske funktioner, såsom opmærksomhed, læring, motorisk koordination, beslutningstagning, planlægning og følelser.
Gennem hele livet tilpasser mammillarlegemerne sig miljømæssige og fysiologiske ændringer, hvilket muliggør ændringer i adfærd baseret på den lærte fremtrædende betydning (salience) af en stimulus eller et sæt af stimuli.
Selvom tilpasning til et miljø er gavnlig, forbliver neuroner og forbindelser i mammillarlegemerne sårbare over for skader fra miljøfaktorer, såsom alkoholpåvirkning eller thiamin-mangel. Disse faktorer kan sammen med aldersrelateret neurodegeneration markant påvirke mammilarkredsløbets funktion¹
I det meste af det 20. århundrede blev mammillarlegemerne (og anterior thalamus nuclei) betragtet som blot en del af et "udvidet hippocampus-system", der blot skulle videresende hippocampus-signaler til cortex.
Denne model tager ikke højde for mammillarlegemernes egen behandling af information, inklusive deres specifikke input fra tegmentum.
Det er tydeligt at mammillarlegemerne, under visse betingelser, kan udøve langtrækkende modulerende kontrol over hippocampo-kortikal aktivietet ved at integrere og udbrede signaler fra deres subkortikale input.
Som nævnt ovenfor modtager mammillarlegemerne en række ekstra-hippocampale afferenter:
Dorsale tegmentale kerne (Gaba'erg kerne. Har betydning for navigation).
Mediale septum (MS). GABA, acethylcholin og glutamat.
De GABAerge neuroner i mediale septum fungerer som theta-pacemaker'ere målrettet dentate gyrus, CA3 og CA1 interneuroner. Pacemaker MS-neuroner udtrykker "hyperpolarisations-aktiveret cykliske nucleotid-styrede" (HCN) kanaler, som sandsynligvis, i det mindste delvist, medierer deres theta-pacemaker-egenskaber.
Desuden fungerer MS som et vigtigt punkt for følelses-valens behandling.
Supramammillære kerne (SuM). Indgår ikke umiddelbart i Papez-kredsløbet, men har alligevel en vis indflydelse. Derfor nævnes den kort her:
Dette område ligger umiddelbart ovenfor mammilarlegemerne og kan opdeles i mediale SuM der er små dopaminerge neuroner der projicerer til laterale septale kerne og laterale SuM der består af større neuroner der projicerer til hippocampus.
Den supramammillære kerne projicerer til mange flere områder, hvorfor jeg henviser til:
(doi:10.1016/j.pneurobio.2004.09.003)
Ovenstående tyder på, at mammillarlegemerne bearbejder mere forskelligartede informationsstrømme end oprindelig antaget.
Denne ide understøttes yderligere af adfærdsmæssige beviser, da afbrydelse af hippocampale input til mammillarlegemerne ikke producerer så alvorlige underskud som dem der følger af mammillarlegemer-læsioner eller mammillothalamiske tragt-læsioner, hvilket forstærker vigtigheden af disse ikke-hippocampale input.²
MAMMILLOTHALAMUS-TRAKTEN (TRACT)
Mammillothalamo-trakten (MTT. Vicq d'Azyr-bundtet)) forbinder mammillarlegemerne og den anteriore thalamus.
MTT forbinder desuden mammillarlegemerne til de dorsale og ventrale tegmentale områder.
Som en del af Papez-kredsløbet er den involveret i episodisk hukommelse (specifikke personlige erindringer knyttet til tid og sted), rumlig, temporal ("hvornår") og kontekstuel ("hvor") hukommelse.
Projektionerne fra mammillarlegemerne til de forreste (anterior) thalamiske kerner er ensrettede.
Kun få, eller ingen, af disse projektioner når de laterodorsale thalamus-kerner (men disse deler mange øvrige forbindelser med de anteriore kerner)
Forbindelserne MB-thalamus består af ipsilaterale (ensidige) efferenter fra den mediale mammillarkerne til den anteroventrale og anteromediale thalamuskerne, mens der projiceres bilaterale efferenter fra den laterale mammillarkerne til den anterodorsale thalamuskerne.
Den "mest midterste" (pars medianus) del af mammillarkernerne projicerer til den "mest midterste" (den interanteromediale) anteriore thalamuskerne.
Generelt ender flere projektioner fra den mediale mammillarkerne i den anteromediale thalamuskerne, mens flere laterale projektioner fra den mediale mammillarkerne ender i den anteroventrale thalamuskerne.
Derudover projicerer den posteriore mammillarkerne til en dorsal medial del af den anteroventrale thalamuskerne.
Følgelig er de anterior thalamiske projektioner fra mammillarlegemerne organiseret i et plan, der stort set er ortogonalt (vinkelret) i forhold til mønsteret af horisontale mammillartermineringer fra subiculum.
Et resultat af dette er, at både ventrale og dorsale subikulære input til mammillarlegemerne indirekte kan påvirke det samme anterior thalamiske område.
"Skader på enten mammillarlegemerne, anterior thalamuskerner eller mammillothalamustrakten, forårsager hukommelsesforstyrrelser hos mennesker og rumlige funktionsforstyrrelser hos gnavere.
Desuden har graden af funktionel kobling mellem mammillarlegemerne og anterior thalamuskernerne vist sig at forudsige sværhedsgraden af kognitiv tilbagegang ved Wernickes encefalopati (forårsaget af svær mangel på B1-vitamin, hyppigst hos alkoholmisbrugere).
Samlet set tyder disse fund på, at mammilarlegemer-anterior thalamuskerner-aksen danner en vital komponent i det bredere mnemoniske kredsløb".²
ANTERIOR THALAMUSKERNER (ATN, Anterior Thalamus Nuclei).
Thalamus er en samling af ca. 60 kerner beliggende i prosencephalon (forhjernen) lige ovenfor mesencephalon (midthjernen). Dens fibre innerverer stort set hele cerebrale cortex via "de thalamokortikale radiationer".
De anterior, forreste, kerner i thalamus er en samling af kerner i rostrale og dorsale thalamus og kan inddeles i anteromediale, anterodorsale og anteroventrale kerner.
Disse er nøglekomponenter i hippocampus-systemet for episodisk hukommelse.
ATN modtager afferenter fra hippocampus og subiculum direkte via fornix og indirekte via mammillarlegemerne (herefter benævnt MB, Mammillary Bodies) og mammillothalamiske trakt (herefter benævnt MTT).
Kernerne i ATN sender efferente fibre til cingulate gyrus, limbiske- og orbitofrontale cortex.
Via forbindelser med anterior cingulate og orbitomediale præfrontale cortex kan ATN også bidrage til gensidige hippocampus-præfrontale interaktioner involveret i følelsesmæssige og eksekutive funktioner.
ATN modtager tætte direkte projektioner fra subiculum og præ-, post-, og parasubiculum.
Subiculums efferenter til den anteromediale kerne er afhængige af fornix, ligesom langt størstedelen af subiculums input til den anteroventrale kerne.
Nogle projektioner fra det distale subiculum og presubiculum tager dog en parallel (ikke-fornisk) rute via den internal capsula (vigtig hovedvej for signaler mellem cerebrale cortex og hjernestammen/rygmarven), før de ender i den dorsale del af den anteroventrale kerne.
Ligeledes projicerer mange af de hippocampale efferenter til den anterodorsale kerne, som overvejende udgår fra post- og parasubiculum via internal capsula.
De hippocampale neuroner der giver anledning til de mammillære legemers projektioner, er i vid udstrækning adskilt af deres respektive dybder i subiculum.
Således projicerer det proximale subiculum fortrinsvis til den anteromediale kerne, mens det distale subiculum og det tilstødende presubiculum fortrinsvis projicerer til den anteroventrale thalamiske kerne.
De direkte anterior thalamiske input stammer overvejende fra den dorsale hippocampus.
I modsætning hertil stammer mammillære input fra både den dorsale og ventrale hippocampus.
Som i resten af thalamus, er hovedparten af neuroner i ATN "relæ"-neuroner, med en multipolær- eller stjerneformet morfologi. De er excitatoriske og anvender vesikulære glutamat transporter 2 (Vglut2/Slc17a6).
Dette protein er ansvarlig for at pakke glutamat ind i de synaptiske vesikler og udtrykkes primært i områder med høj excitatorisk aktivitet, som de subthalamiske kerner, hjernestammen og andre dybere hjernestrukturer.
Karakteristisk for alle de excitatoriske neuroner i thalamus, har også ATN to forskellige tilstandsafhængige mønstre af udladning, toniske og burst-affyringer.
Burst-mønsteret forekommer under normal ikke-REM-søvn og under unormale thalamokortikale oscillationer der ligger til grund for spike-and-wave-udladninger i forbindelse med epileptiske anfald.
De toniske (enkelt-spike) affyringer forekommer under vågenhed og REM-søvn.
ATN neuronernes væsentligste målområder er de kortikale lag (I, IV og V), subiculum og retrospleniale cortex.
Lag I, IV og V i hjernebarken integrerer sensoriske input og motoriske output.
Særligt lag IV modtager specifikke afferenter fra thalamus. Input herfra sendes videre til pyramideneuroner i lag II, III og V.
Flere neuroner i ATN har ligheder med neuroner fundet i hippocampus og entorhinale cortex.
Særligt i den anterodorsale kerne er der fundet neuroner der affyres i relation med et dyrs hovedretning. Hovedretningsneuroner fungerer som et neuralt kompas og er fundet flere steder i hjernen, men udpræget i regioner relateret til rumlig hukommelse, som postsubiculum, retrospleniale- og entorhinale cortex (findes dog også i dorsale tegmentale kerne, striatum, laterale mammillære kerne og nucleus reuniens).
Udover hovedretningsneuroner, er der, særligt i anteromediale og anterodorsale kerner, fundet neuroner der udviser samme rumlige affyringsmønstre som stedneuroner i hippocampus.
Også grænse/perimeterlignende neuroner er fundet i thalamus. Disse affyrer langs miljøgrænser, der ligner grænse/kant-neuroner i hippocampus.
10-12 % af ATN-neuroner koder for dyrets allocentriske position (også stedlignende).
Endvidere er der i den anterodorsale kerne fundet neuroner der udtrykker C1QL2 (Complement C1q-like protein 2) som er et protein der spiller en rolle i synaptisk plasticitet.
I hippocampus udtrykkes C1QL2 særligt i granulatneuronerne i dentate gyrus og det er essentielt for udviklingen af mosfibersynapser i CA3.
C1QL2 fungerer som en bro der forankrer postsynaptiske kainatreceptorer (som GluK2 og -4) med præsynaptisk neurin 3 for derved at regulere excitatorisk transmission.
Endelig er der fundet theta-modulerende neuroner i anteroventrale og anteromediale kerner, der affyres i rytmisk konjunktion med hippocampale thetarytmer, et tegn på at disse er involveret i rumlig hukommelse.
ATN's betydning for hippocampusafhængige kontekstuelle og tidsmæssige processer stemmer overens med antagelsen om, at indbyrdes afhængigheder mellem disse steder er kritiske for aspekter af både rumlig og ikke-rumlig kognition.
Der er efterhånden mange data der signalerer, at interaktionen mellem ATN og steder udenfor hippocampus er en kendsgerning.
Særligt billedet af, at ATN spiller en afgørende rolle i at modulere opmærksomheden til pålidelige prædiktorer for biologisk signifikante begivenheder, kombineret med beviser, der implicerer ATN i yderligere aspekter af læring, peger på betydningen af indbyrdes afhængigheder med anterior cingulære cortex (se nedenfor).
Desuden fremhæver disse data behovet for at adressere det unikke bidrag som hver af de anteriore thalamuskerner har i kognition.
Der er stærke beviser for, at ATN, i kraft af sin position som en nøgleknude i hovedretnings-systemet, har en specialiseret rolle i rumlig læring og kognition.
Dette gælder dog også de anteromediale og anterovertikale kerner, da effekter fra tab af det anterodorsale hovedretningssignal skaber forstyrrelser i stabiliteten af andre rumlige repræsentanter der menes at understøtte hukommelse (sted- og gitterneuroner), er disse effekter dog ikke tilstrækkelige til at forklare ATN's involvering i kognition, da læsioner i hovedretningssystemet kun producerer milde eller forbigående underskud i test af rumlig hukommelse.
En anden ting er markante divergenser i transkriptionsfaktorer mellem de tre ATN kerner, hvilket understreger yderligere behov for at undersøge deres separate bidrag til kognitive funktioner.
(For dette, se Margarita Kapustina et al. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.113842)
ATN-SUBKERNER SOM DEL AF FORSKELLIGE SUBSYSTEMER I HIPPOCAMPUS-KREDSLØBET.
ATN projicerer både direkte og indirekte til hippocampusformationen.
Den direkte vej er via cingulum-bundtet (en stor associationstrakt af hvid substans, der løber som en C-formet bue over corpus callosum og forbinder limbiske cortex med entorhinale cortex og parahippocampale gyrus).
Den indirekte vej er via retrospleniale cortex, som vil blive beskrevet nedenfor.
Hver underafdeling af ATN har et forskelligt forbindelsesmønster og danner en del af 3 forskellige episodiske hukommelsessubsystemer, der involverer hippocampus, mammillarlegemerne og neocortex.
Den anteromediale kerne kan således videresende feed-forward information fra subiculum, retrospleniale cortex og mediale mammillarkerne til mediale frontallap's områder involveret i eksekutive og emotionelle funktioner.
Den anteroventrale kerne har de mest omfattende interaktioner med subiculum og retrospleniale cortex og sammen med den mediale mammillarkerne formidler den theta-aktivitet, der fremmer synaptisk plasticitet i det hippocampale kredsløb.
Den anterodorsale kerne er forbundet med laterale mammillarkerne, postsubiculum og retrospleniale cortex som en komponent i et kredsløb der formidler hovedretningssignaler, der kræves til rumlig navigation.
Mange områder i hjernen, herunder den anteriore cingulate cortex, den retropleniale cortex, subiculum og den mediale mammillære kerne, projicerer både til den anteroventrale og den anteromediale kerne.
Kun et lille mindretal af kortikale og limbiske input deler sig for at innervere begge kerner, hvilket giver potentiale for parallelle informationsstrømme til at kontrollere ANT-funktionen.
ATN modtager også subkortikale input fra den basolaterale amygdala, den laterale hypothalamus, pretectum (knudepunkt for visuelle reflekser) og det indre pallidum, samt kolinerge input fra den laterodorsale tegmentale kerne (Hjernestammekerne i Pons. Generer REM-søvn, promoverer arousal og regulerer belønningsbaner. Projicerer også til VTA for modulering af dopamin-udløsning).
OPSUMMERING ANTERIOR THALAMIC NUCLEI.
Nedenstående er et redigeret uddrag fra en gennemgang af ATN, skrevet af Andrew JD Nelson. (https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.113842)
ATN regnes som et vitalt knudepunkt i hippocampus-diencephalicus (MB og ATN)-cingulate-kredsløbene (Papez-kredsløbet), der understøtter rumlig læring og hukommelse.
Derfor er der blevet fokuseret meget på de kognitive funktioner i ATN i forbindelse med rumlig bearbejdning.
Beskrivelser af hovedretningsneuroner og andre rumligt responsive neuroner i ATN har yderligere understreget vigtigheden af disse kerner for rumlig hukommelse og navigation.
Traditionelt er den limbiske thalamus opdelt i, at ATN forbindes med rumlige funktioner og den mediodorsale kerne forbindes med frontale cortex.
Dog har senere forskning vist, at ATN deltager i kognitive funktioner udover det rumlige domæne, da det er fundet, at ATN også har forbindelse med præfrontale cortex (PFC) og anterior cingulate cortex.
Som beskrevet ovenfor, kan ATN opdeles i anteromediale-, anteroventrale- og anterodorsale kerne.
ANTERODORSALE KERNE (Nucleus thalamus anterodorsalis).
Denne har de mest begrænsede forbindelser, hvilket afspejler dens specialiserede rolle som en nøglenode i hovedretningssystemet.
De primære opstigende projektioner i denne kerne opstår i de laterale mammillar-kerner.
Yderligere subkortikale afferenter udgår fra den caudale dorsale retikulære kerne, samt kolinerge input fra den laterale dorsale tegmentale kerne (begge i hjernestammen).
Hippocampale og parahippocampale afferenter udgår fra subiculum, para- og postsubiculum, mens anterodorsale thalamuskerne-efferenter er rettet mod præ- para- og postsubiculum, samt hippocampus.
Den anterodorsale kerne er også forbundet med den granulære retrospleniale cortex.
De eneste andre kortikale input er afferenter der stammer fra den caudale anterior cingulære cortex.
ANTEROVENTRALE KERNE.
I modsætning til den anterodorsale kerne, har den anteroventrale kerne et noget bredere sæt af forbindelser, hvilket potentielt er i overensstemmelse med en bredere rolle i kognition.
Alle tre anterior thalamuskerner modtager tætte opadstigende projiceringer fra mammillarlegemerne.
Disse stammer fra den mediale, snarere end den laterale mammillarkerne.
Anteroventrale kerne modtager desuden subkortikale afferenter fra den caudale dorsale retikulære kerne og den laterale dorsale tegmentale kerne.
Tætte input fra hippocampusformationen stammer fra subiculum, samt lettere input fra postsubiculum.
Projektionerne retter sig tilbage mod præ-, para-, og postsubiculum.
Desuden ender kortikale efferenter fra anteroventrale kerne i entorhinale cortex.
Den anteroventrale kerne er reciprokt forbundet med anterior cingulate cortex, granulære og dysgranulære retrospleniale cortex og det sekundære motorcortex.
Den anteroventrale thalamuskerne (AV) er gensidigt forbundet med retrospleniale cortex (RSC).
To forskellige AV-underfelter, dorsomedial (AVDM) og ventrolateral (AVVL), projicerer differentielt til henholdsvis granular vs. dysgranulær RSC.
Der er desuden fundet rumligt orienterende neuroner i den anteroventrale kerne, som stedneuroner, hovedretningsneuroner og thetamodulerede neuroner.
AV udviser theta-rytmeoscillationer og er forbundet med strukturer der også er impliceret i theta-rytmicitet, som er vigtige for rumlige og ikke-rumlige mnemoniske funktioner:
Den mediale mammillarkerne, den ventrale tegmentale kerne (VTN) og subiculum (VTN→MMl→AV↔SUB).
Den mediale mammillære kerne projicerer ipsilateralt til AV.
VTN, mammilarlegemerne og AV er en del af et netværk involveret i theta-rytmicitet: VTN→MMl→AV↔SUB.
Det er blevet påvist, at de anterodorsale og anterventrale kerner gennem deres forbindelser med retrospleniale cortex er involveret i henholdsvis kontekstuel hukommelse og hukommelsesspecificitet.
Med retrograde tracerinjektioner er der i mus identificeret fire domæner indenfor AV med forskellige forbindelsesegenskaber med post-, pre-, og parasubiculum, retrospleniale cortex, mammillarlegemerne og den laterale dorsale thalamuskerne (se nedenstående link for uddybning).
Der er også dokumenteret direkte projektioner fra dorsale raphe-kerne til både anterodorsale og anteroventrale kerner DR→AD/AV.
Disse giver serotonerge input til AD/AV.
Med retrograd tracing og immunfarvning er det fundet, at størstedelen af AD/AV projicerende dorsale raphe kerne co-lokaliseres med tryptophanhydroxylase 2, en proteinmarkør for serotonerge neuroner.
De anteroventrale og anteromediale kerner, men ikke den anteromediale kerne, modtager også kolinerge input fra den laterodorsale tegmentale kerne. ³.
ANTEROMEDIALE KERNE.
Af de tre anterior thalamuskerner skiller anteromediale kerne sig ud i kraft af dens forbindelser til en bred vifte af kortikale steder, med særlig forbindelse til frontale områder, hvilket signalerer ATN's potentielle betydning for ikke-rumlige funktioner.
Ascenderende projektioner stammer fra de mediale mammillarlegemer og den rostrale dorsale retikulære kerne (i hjernestammen. Involveret i smertemodulation og sensorisk behandling).
Tætte input fra hippocampusformationen opstår i subiculum, mens anteromediale kerne projicerer tilbage til både subiculum og præsubiculum.
Anteromediale kerne har tætte reciprokke forbindelser med anterior cingulate cortex og den dysgranulære retrospleniale cortex.
Yderligere reciprokke forbindelser med kortikale områder omfatter dem med sekundære motoriske cortex, medial orbitale cortex, prælimbiske cortex og entorhinale cortex.
Derudover sender anteromediale kerne efferenter til frontalt område, frontopolart område, visuelt område, occipitalt område, temporalt område og perihinalt område.
FORBINDELSER ANT TIL CINGULATE CORTEX/GYRUS (CC) GENNEM DEN THALAMOCINGULATE TRAKT.
Forbindelsen ATN til anterior cingulate gyrus er en klassisk komponent i Papez-kredsløbet, mens ATN-projektioner målrettet posterior-/retrospleniale cortex i dag regnes som enten kerne- eller udvidede elementer i de limbiske hukommelses-/emotions netværk.
Der eksisterer en direkte bane fra ATN til entorhinale cortex/hippocampus, som af nogle forskere i dag regnes som en del af det udvidede Papez-kredsløb.
Nuværende in vivo-traktografi (Ruhunur Özdemir et al. 2024) viser, at ATN når den cingulate gyrus gennem mindst to anatomisk forskellige systemer:
Dybe septale fibre til anterior cingulate cortex og en kapsulær thalamo-cingulate tract til mid-cingulate cortex//posterior cingulate cortex, begge indenfor cingulumbundtet.
1. Septale dybe anterior cingulate projektioner.
(Klassisk Papez-thalamocingulate-forbindelse):
Et dybt septalt projektions-system fra ATN er målrettet anterior cingulate cortex via fibre der løber anteriort over anterior commisure (nervebundt der forbinder de to cerebrale hjernehemisfærer).
2. Capsular thalamo-cingulate trakt til mid/posterior cingulate cortex (Sommetider inkluderet i det udvidede Papez-kredsløb):
Fibre udgår fra ATN og føres omkring caudate nucleus og superior fronto-occipitale fasciculus (Dette i primater. Om denne fasciculus også findes i mennesker er usikkert. Eksempelvis konkluderer mange studier baseret på Human Genome Project, at denne ikke eksisterer i mennesker).
Herefter føres fibrene gennem corpus callosum, ind i cingulum-bundtet, for endelig at nå mid-cingulate- og posterior cingulate cortex.
3. Cingulum-"bundt" (bundle) til entorhinale cortex og hippocampus (Ikke-klassisk udvidet Papez-kredsløb):
ATN projiceringer fører gennem cingulum-bundtet, og fortsætter derefter til entorhinale cortex og den hippocampale formation.
CINGULATE CORTEX.
Cingulate cortex (CC) er et område der omkranser corpus callosum. Det er et nøgleområde i det limbiske system og vigtigt for integration af kognitive, følelsesmæssige og automatiske funktioner.
CC fungerer som en bro mellem hjernens emotionelle center og cerebrale cortex og varetager opmærksomhed, smerte og målrettet opmærksomhed.
Den cingulære cortex består af gyrus cingulate og den kortikale grå substans, der beklæder de øvre og nedre grænser af sulcus cingulate. Den ligger som et bælte omkransende den øvre del af den underliggende corpus callosum.
Cingulate cortex er inddelt i fire hovedområder:
Anterior cingulate cortex (ACC): Følelsesmæssig regulering, smerte, motivation og fejl-detektering.
Midcingulate cortex (MCC): Associeret med præmotor- og limbisk aktivitet.
Posterior cingulate cortex (PCC) Forbundet med limbisk association og hukommelsesbehandling.
Retrospleniale cortex (RSC): Varetager blandt andet hukommelses-adgang.
De cingulære motor-områder (CMA) er højere ordens motorområder i cortex, placeret ved siden af den primære og supplerende motoriske cortex.
CMA'erne bearbejder information fra vores interne og eksterne tilstande (fx emotionelle tilstandssignaler fra det limbiske system) og oversætter dem til motoriske kommandoer, der udføres af det primære og supplerende motoriske cortex samt rygmarven.
Cingulate cortex modtager primært input fra thalamus via den reciprokke thalamocingulate trakt og har adskillige reciprokke forbindelser med neocortex.
ANTERIOR CINGULATE CORTEX (ACC).
Anterior cingulate cortex fungerer som en centralt samlende enhed i Papez-kredsløbet og har særligt reciprokke forbindelser med ATN.
Særligt anteroventrale og anteromediale subregioner i ATN er målrettet og modulerer aktiviteter i ACC som understøttelse for hukommelsesdannelse og kognitiv behandling.
ACC er karakteriseret af neuroner der udtrykker høje niveauer af dopamin D1-receptorer, som projicerer til hjernestammens motoriske systemer, og som menes at være overvejende involveret i følelser og autonom regulering
På baggrund af funktionel neuroimaging, cytoarkitektur og konnektivitetsstudier er en opdeling af ACC blevet foreslået, med en opdeling i en dorsal "affektafdeling" (dACC) og en ventral "kognitiv afdeling" (vACC).
ATN underregioner omfatter følgende:
Perigenuale anterior cortex (pgACC) bearbejder primært følelser og regulerer endokrine og autonome reaktioner på disse.
Subgenuale cingulate anterior cortex (sgACC) fungerer som samlingspunkt forbundet med amygdala og hypothalamus, nucleus accumbens, og orbitofrontale cortex.
Involveret i emotionel regulering, stressrespons og tristhed ⁴
Nyere undersøgelser har antydet, at subgenual ACC (sgACC) og perigenual ACC (pgACC) udviser modsatrettede følelsesrelaterede aktivitetsmønstre og at en interaktion mellem ACC og amygdala er afgørende for følelsesrelaterede ACC-funktioner.
Der er fundet retrograd mærkede neuroner fra både sgACC, pgACC og dorsale ACC (dACC) i amygdalas basalkerne (90%) og i den accessoriske basalkerne (10%), men næsten ingen i den laterale amygdala-kerne.
Projektioner fra neuroner udelukkende mærket i sgACC udgør dog næsten halvdelen af de mærkede neruoner i den accessoriske basalkerne og kun et moderat antal i den laterale kerne.
Desuden er der efter tracer-injektioner i sgACC fundet mærkede neuroner i pgACC og ikke i dACC, hvilket tyder på, at pgACC direkte påvirker aktiviteten af sgACC.
Disse forskelle i amygdalære input kan ligge til grund for de funktionelle forskelle i sgACC og pgACC.
Billedediagnostiske undersøgelser har påvist hyperaktivitet i sgACC hos depresssive patienter.
pgACC-aktivitet er blevet forbundet med positiv affekt og antidepressiv effektivitet.
sgACC-inaktivering og pgACC-inaktivering mindsker, henholdsvis øger, eksperimentelt inducerede negative følelser hos ikke-menneskelige primater.
Således fungerer pgACC og sgACC sandsynligvis komplementært i følelsesregulering.
Den dorsale del (dACC), også kendt som midcingulate cortex, kan betragtes som en et centralt
knudepunkt for kognitiv kontrol og bearbejdning, især belønningsbaseret beslutningstagning.
Den har forbindelser med præfrontale- og parietale cortex, såvel som motorsystemer og subkortikale strukturer: Amygdala, og, via cingulum-bundtet, med thalamus og striatum.
dACC har yderligere forbindelser med den laterale PFC, parietal cortex, præmotor cortex og supplementerende motorområde (SMA).
Ventrale ACC (vACC) er ligeledes forbundet med amygdala, samt andre limbiske strukturer som periaqueductal gray (PG: Autonomisk funktion, motiveret adfærd og adfærdsmæssige responser til truende stimuli. indeholder enkephalin-producerende neuroner), nucleus accumbens, hypothalamus, anterior insula og hippocampus. Også forbundet med orbitofrontale cortex.
I kraft af ACC's forbindelser med både højere ordens kortikale associationsregioner i hjernen og limbiske regioner, er det blevet antaget, at den fungerer som en nøglenode for integration af kognition og følelser.
Funktionelle neuroimaging studier hos raske individer har impliceret ACC i en bred vifte af kognitive funktioner, såsom beslutningstagen, fejlbehandling og konfliktovervågning og affektive funktioner, såsom frygtsom og angstfyldt adfærd.
MIDCINGULATE CORTEX (MCC)
MCC modtager afferenter fra thalamus, amygdala og anterior insula (knudepunkt i "salience"-netværket hvor den prioriterer vigtig (salient) information).
Modtager desuden parietale afferenter der termineres differentielt i MCC og sørger for multisensorisk kontrol på en "øjen- og hovedcentreret måde".
MCC har neuroner, der projicerer til rygmarven, som spiller en vigtig rolle i følelsesmæssig bearbejdning og visceral kontrol
MCC spiller en central rolle i interoception, empati, social emotionsbehandling og bevidsthed og forbinder interoception med emotionel vurdering.
MCC kan opdeles i anterior midcingulate cortex (aMCC)og posterior midcingulate cortex (pMCC).
ANTERIOR MCC (aMCC).
aMCC aktiveres af noiciceptiv information fra midtlinje-, mediodorsale og intralaminære thalamuskerner, som fremkalder frygt og medierer nocifensiv adfærd (smerteundgåelse).
Denne subregion har også en høj grad af dopaminerge afferenter og høj D1-receptorbinding og er involveret i belønningsprocesser.
Data tyder på, at aMCC repræsenterer et knudepunkt, hvor information om smerte og andre, mere abstrakte, former for straf og negativ feedback kan knyttes til motorcentre, der er ansvarlige for at udtrykke følelser i ansigtet og koordinere aversivt motiverede instrumentelle adfærdsmønstre.
Modsatrettede smerte-/undgåelses- og belønningsprocesser udvælges ved vurdering af potentielle risici og fejldetektion i henhold til feed-back medieret beslutningstagen.
aMCC associeres endvidere med viljestyrke, indsats-evaluering, beslutningstagning og negative affekter (smerte, frygt, vrede).
Den er et knudepunkt for valg mellem handlinger baseret på belønning og indsats.
Det rostral cingulære præmotoriske område i aMCC er involveret i handlings-forstærkningsassociationer og selektion baseret på mængden af belønning eller aversive egenskaber ved en potentiel bevægelse.
Sårbarheden i aMCC vises ved kroniske smerter, obsessiv-kompulsiv lidelse med kontrollerende symptomer (OCD) og ADHD, hvor methylphenidat og smertestillende medicin selektivt påvirker aMCC.
Nedenstående er et redigeret uddrag fra en gennemgang af tilgængelig litteratur om aMCC. Egentlig irrelevant ift. Papez, men medtaget her fordi det er spændende:
"aMCC rummer den rostrale cingulære zone (RCZ), et somatotopisk organiseret præmotorisk område [somatotropisk: at bestemte områder i hjernen styrer eller modtager sensorisk information fra specifikke kropsdele]
RCZ projicerer til rygmarven, det dorsale ("sensimotoriske") striatum og de primære motoriske, præmotoriske og supplerende motoriske corticaer.
RCZ er følsom overfor de mere abstrakte aspekter af handlingsplanlægning og hæmning (hvorimod den caudale cingulære zone, der ligger i krydset mellem aMCC og pMCC er knyttet til mere specifikke parametre, såsom den præcise bevægelsesretning).
Data tyder på, at RCZ kan bidrage til udtryk i ansigtet, da RCZ sender tunge bilaterale projektioner til neuroner i ansigskernen [neuronsamling i hjernestammen], som igen innerverer musklerne i overansigtet, de samme muskler som ligger til grund for udtryk af følelser og smerte.
Direkte mikrostimulering af RCZ hos aber fremkalder ansigtsudtryk der klassisk er forbundet med kamp-eller-flugt reaktionen.
aMCC er også karakteriseret ved betydelige forbindelser med subkortikale regioner involveret i negativ affekt og smerte.
Det er et primært kortikalt mål for det spinothalamiske system, den primære hovedkilde til perifer nociceptiv information.
Der er tegn på, at det sender forbindelser til den laterale søjle i den periaqueductale gray (lPAG), en region, der er tæt forbundet med årvågenhed, kamp-eller-flugt og andre defensive reaktioner hos rotter og katte.
Robuste gensidige forbindelser er også blevet fundet mellem aMCC og den laterale nucleus basalis i amygdala. Funktionelle konnektivitetsdata fra mennesker viser et lignende mønster.
Nucleus basalis er en konvergenszone for information fra den laterale kerne i amygdala (kritisk for den indledende evaluering af motivationsmæssigt signifikante stimuli) og orbitofrontale cortex (en nøglekilde til hæmmende input til amygdala).
Hos gnavere er nucleus basalis også blevet impliceret i indlæringen af aversivt motiveret instrumentel adfærd.
aMCC projicerer til det ventrale striatum, inklusive kerneområdet i nucleus accumbens.
Selvom det ventrale striatum ofte er forbundet med belønning og appetitligt motiveret adfærd [dopaminerge neuroner], aktiveres det også af forventning og undgåelse af smerte og andre aversive stimuli hos mennesker.
Dopaminerge input til aMCC hos aber kommer overvejende fra substantia nigra og det ventrale tegmentale område (se evt Ruth M. Krebs et al⁵)
Interessant nok aktiveres nogle neuroner i primatens substantia nigra af aversive stimuli og signaler, der forudsiger deres forekomst, hvilket tyder på, at information om forstærkere, inklusive straf, kan overføres til aMCC via ascenderende dopaminerge veje.
I cortex er aMCC gensidigt forbundet med frontoparietale regioner, der er involveret i kognitiv kontrol og opretholdelse af mål (dvs. opmærksomhedssæt, regler), herunder dorsolaterale præfrontal cortex.
Men det er også forbundet med alle større dele af insula, en region, der er stærkt involveret i affekt, smerte, og kognitiv kontrol (inklusive reaktioner på fejl og negativ feedback).
Samlet set viser disse data, at aMCC er godt positioneret til at syntetisere information om ulærte (smerte, rovdyr, truende artsfæller) og lærte forstærkere (aversive signaler, negativ feedback) med aktuelle mål.
Via efferenter, der er målrettet mod ansigtskernen, kunne det udnytte denne blanding af information til at drive eller, mere sandsynligt, fleksibelt regulere de udtryk, der er nødvendige for visuelt at kommunikere med artsfæller og potentielle rovdyr på tæt hold.
Sådanne signaler er et nøgleelement i mange arters defensive repertoire, herunder vores nærmeste levende slægtning, chimpansen.
Værdien af sådanne udtryk er ikke begrænset til kommunikation; andre beviser tyder på, at de tjener til at optimere opfattelsen ved at forstærke eller dæmpe indtagelsen af sensorisk information.
Endelig ville de rigelige forbindelser, der forbinder aMCC med andre motorcentre, tillade den at bruge information om forstærkere til at planlægge eller forfine mere komplekse, aversivt motiverede instrumentelle adfærdsmønstre. Dette står i skarp kontrast til andre kortikale regioner, der er involveret i affekt og motivation, såsom orbitofrontale cortex og insula, som mangler stærke bånd til motorcentre". ⁶
POSTERIOR MEDIAL CINGULAR CORTEX (pMCC)
pMCC modtager thalamiske afferenter primært fra anterior thalamuskernerne og fra mange kortikale områder i frontale-, parietale-, og temporale lapper.
Dette område er en del af det caudale cingulate præmotoriske område, som er involveret i multisensorisk orientering af hovedet og kroppen i rummet, og neuronresponser er indstillet til bevægelsens kraft og retning.
pMCC's sårbarheder er forbundet med progressiv supranukleaær parese (atypisk parkinsonisme), unipolar depression og posttraumatisk stresslidelse.
Del 2
POSTERIOR CINGULAR CORTEX (PCC).
PCC er beliggende bagerst i cingulate cortex og kan opdeles i ventrale (vPCC) og dorsale (dPCC) cingulate cortex.
Hos primater er PCC differentierbar fra, og caudal til, ACC og mid-cingulate cortex (MCC) og strækker sig posteriort omkring splenium (bagerste tykke område) i corpus callosum. Dens caudale grænse ligger tæt ved parahippocampale gyrus.
PCC er forskellig fra, men relateret til precuneus. som er en central del af parietallappen (og del af default mode netværket, DMN).
Receptorarkitektur gør det muligt at skelne mellem underregionerne af PCC samt at skelne PCC fra ACC (selvom det ikke er helt klart, hvordan disse opdelinger skal fortolkes funktionelt)
For eksempel indeholder dorsale PCC højere tætheder af GABAB-receptorer, muskariniske M3-receptorer og serotoninerge 5-HT1A-receptorer og har en lavere tæthed af M1-receptorer (også en type muscarin acetylcholinreceptor), sammenlignet med ventrale PCC.
PCC er et tæt forbundet samlingspunkt der forbinder "default mode network"- "standardtilstandsnetværket" (DMN)), eksekutive-, opmærksomheds-, sensoriske- og limbiske- hukommelsessystemer.
DMN vil blive behandlet i et selvstændigt afsnit, men kort fortalt er det en hjernetilstand under hvile, som fx det at ligge i en scanner uden at have fået tildelt en opgave.
Siden starten af 2000-tallet er PCC blevet betragtet som en kerneknude i DMN, da en stor mængde litteratur om funktionel neuroimaging viste at PCC, som en del af DMN, udviser høje basale aktivitetsniveauer, der reduceres under en række forskellige opgaver, især dem der kræver fokuseret opmærksomhed og kognitiv kontrol.
Til støtte for disse fund viste humane intrakranielle optagelser af PCC og den omgivende posteromediale cortec (PMC) klare elektrofysiologiske tegn på aktivitetsundertrykkelse under ekstern opmærksomhed og aktivitetsforøgelse under cued episodisk tænkning.
Studier af ikke-humane primater har fokuseret på PCC's bidrag til kognitiv kontrol, beslutningstagning og værdidømmelse og disse forhold så ud til at være i modstrid med PCC-engagement hos mennesker.
Der blev altså fundet en langt mere eksekutiv funktion i disse primaters PCC, end menneskelige data viste og dette skyldtes særligt, at studier af ikke-humane primater udelukkende fokuserede på dorsale PCC.
Studier af menneskelig beslutningstagning og værdivurderinger viste dog også konsekvent PCC-engagement, men disse fund fik begrænset opmærksomhed (sammenlignet med anterior cingulate cortex).
Disse tilsyneladende modstridende fund afspejlede delvis en manglende forståelse af den specifikke anatomiske opdeling af PCC.
I dag viser adskillige studier, at PCC indeholder flere subregioner forbundet med flere forskellige funktionelle systemer.
For eksempel er funktionelle konnektivitetsmønstre i overensstemmelse med den estimerede strukturelle konnektivitet hvor præfrontale cingulum projektioner primært trænger ind via dorsale PCC, mens mediale temporallap-projektioner trænger ind vis ventrale PCC.
En sådan opdeling antyder (og adskillige senere studier har fastslået dette) at dorsale PCC er forbundet med eksekutive kontrolsystemer i frontallappen, kognitiv kontrol- og opmærksomheds-netværk, og frontoparietale områder.
Hovedfunktioner er opmærksomhed, eksekutiv kontrol, fejl/feedback brug og rumlige "hvor" signaler.
Ventrale PCC er forbundet med hukommelsessystemer i medial-temporallappen, "kerne"-DMN og mnemoniske/sproglige områder.
Hovedfunktioner er episodisk hukommelse og selv-refererende "hvad" indhold.
De retrospleniale områder er forbundet med hippocampale og visuel-rumlige kredsløb
Skønt retrospleniale cortex (RSC) er lokaliseret inde i PCC og har tætte reciprokke projektioner med PCC, betragtes denne som et selvstændigt område.
I forbindelse med Papez-kredsløbet er RSC med dets forbindelser med hippocampus/parahippocampus og anterior thalamus vigtig for rumlig "hvor" information og navigation.
PCC nævnes endvidere i litteraturen som en region hvor de omfangsrige forbindelser tillader integrationen af interne tilstande, minder, eksekutive, mnemoniske og rumlige behandlingssystemer og løbende sensorisk information til anvendelse for guidning af kognition og adfærd.
Den er et af de steder i hjernen med mest metabolisk aktivitet og er impliceret i mange domæner, herunder hukommelse, læring, navigation, beslutningstagning, følelser, kreativitet og kontrol.
PCC FORBINDELSER.
Generelt forbinder PCC sig med regioner invoveret i hukommelse, følelser og eksekutiv kontrol.
Tracerinjektionsstudier har påvist, at de tre underregioner i PCC har forskellige forbindelsesprofiler (dog med betydelig overlapning).
Thalamiske projektioner.
Størstedelen af de thalamiske projektioner er reciprokke.
dPCC modtager fortrinsvis input fra den posterolaterale kerne (associeret med somatosensorisk information).
Den centrale kerne (associeret med basalgangliefeedback)
Den mediodorsale kerne (som også forbinder sig stærkt med PFC)
Den ventrale anterior kerne (asoocieret med motoriske funktioner)
De limbisk-associerede anterior dorsale, anterior ventrale og anterior mediale kerner.
vPCC modtager fortrinsvis input fra:
Den anterior mediale kerne (associeret med hukommelse)
De pulvinære kerner (sensorisk integration, opmærksomhed, visuel behandling. Forbinder de højere ordens cortexområder)
De laterale dorsale kerner (associeret med hukommelse)
Retrospleniale cortex (RSC) modtager fortrinsvis input fra:
De anteriore thalamiske kerner (stærkt forbundne med limbiske kredsløb, inklusive hippocampus).
Den mediale pulvinarkerne (adskiller sig fra de andre pulvinære kerner, som regnes for særligt associerede med visuel behandling, ved at være forbundet med associationscortices som præfrontale-, cingulate-, posterior parietale-, og præmotorområder. Den mediale pulvinar kerne er stærkt associeret med arbejdshukommelse, fokusrettet opmærksomhed og eksekutive funktioner).
Kortikale projektioner.
Hele PCC er forbundet med den dorsolaterale PFC, laterale parietallap, temporallappen (yderste del af tindingelappen), entorhinale cortex og internt med ACC.
Der er dog også differentielle forbindelser:
I forhold til resten af PCC, modtager vPCC færre projektioner fra PFC og modtager flere projektioner fra temporale cortex (undtaget hippocampus), end dPCC.
RSC modtager, i forhold til vPCC og dPCC, mere input fra hippocampus, parahippocampale cortex og dorsolaterale PFC.
RSC forbinder sig ikke direkte med precuneus, hvorimod vPCC og dPCC gør det gensidigt.
Et studie (Morecraft et al. doi: 10.1002/cne.10980) har rapporteret forbindelse mellem PCC (primært dPCC) og en række sensoriske områder, herunder den primære somatosensoriske cortex, område V3 (tredje visuelle cortex i den occipitale lap), mediale superior temporale område og auditive associationscortex.
Sammenfattende kan siges, at litteraturen understøtter det tredelte syn på PCC'ens forbindelser.
Det vil sige, at dPCC er mere tæt koblet til frontale regioner, hvorimod vPCC er mere tæt forbundet med både frontale- og temporale lapregioner.
RSC er særligt innerveret af forbindelser fra den mediale temporale lap.
Konnektivitetsanalyser etc., har påvist forbindelse mellem PCC, retrospleniale cortex og mediale parietale regioner.
Dette har givet indsigt i funktionerne af de forskellige grupper i hukommelsen og rumlige funktioner, der er relevante for hukommelse og navigation.
Der er desuden fundet en tæt relation mellem PCC og visuelle kortikale bearbejdningsområder i den nedre temporallap, sandsynligvis for at give invariante repræsentationer af objekter og personer og til rumligt relevant information.
Flere områder i PCC udviser visuel sensorisk forarbejdning fra områder relateret til den parahippocampale-region, hvor informationer om rumlige scener er repræsenteret.
PCC kan således ses at levere vigtige input til hippocampus for episodisk hukommelse, nemlig visuelle "hvad"-repræsentationer af objekter og mennesker og visuelle "hvor"-repræsentationer af rumlige synsneuroner.
PCC går ud over det, ved også at modtage projektioner fra belønningsrelaterede (og dermed følelsesrelaterede) hjerneregioner, såsom den prægenuelle anterior CC og vmPFC, som yder vigtige bidrag til episodiske minder og som kan blive hurtigt associerede med objekter af hippocampale neuroner.
RETROSPLENIALE CORTEX (RSC).
Retrospleniale cortex (RSC) er en hjerneregion beliggende i posterior cingulate cortex bag splenium (den tykke løgformede del af corpus callosum).
Anatomisk sporing og neuroimaging hos gnavere har vist, at RSC har omfattende og forskelligartede forbindelser med mange hjerneområder.
Samlet set tyder diversiteten og kompleksiteten af disse forbindelselsesmønstre på, at RSC er optimalt placeret i hjernen for at integrere sensorisk og kognitiv information.
Dermed kan RSC etableres som en sensorisk-kognitiv integrator og et højere ordens associationsområde der kan forudsige og informere om adfærdsmæssige resultater.
Baseret på cytoarkitektur og konnektivitet kan RSC opdeles i et granulært område (RSCg) og et dysgranulært område (RSCd. I noget litteratur omtalt som agranulær RSC).
I anatomiske termer kan RSC omtales som henholdsvis dorsale og ventrale RSC.
Af de mange hjerneområder RSC er forbundet med kan nævnes:
Parietale associationscortex.
Somatosensoriske og parietale cortex.
Visuelle cortex.
Auditive cortex.
Bredere områder af neocortex.
Motoriske cortex.
Antriore cingular cortex.
RCS er desuden forbundet med mere limbiske strukturer som:
Hippocampus.
Entorhinale cortex.
Thalamus (anterior og laterodorsale thamuskerner)
Hypothalamus.
Amygdala.
Endelig er der fundet forbindelser med striatum (dorsomediale striatum) og de pontinske kerner (Motorisk koordination, læring og planlægning), Raphe kernerne og locus coeruleus.
De vigtigste input i RSC stammer fra thalamus, cingulære cortex, orbitofrontale cortex parietale cortex, visuelle cortex, septale nucleus, claustrum og subregioner af subiculum.
RSC projicerer tilbage til alle disse regioner, såvel som til den sekundære motoriske cortex (M2) og entorhinale cortex.
Afferente konnektivitetsstyrker varierer på tværs af dens granulære og dysgranulære underregioner.
Specifikt udtrykker det granulære område stærkere forbindelser med anterodorsale og anteroventrale thalamuskerner, mens det dysgranulære område er stærkere forbundet med anteromediale og laterale dorsale thalamuskerner.⁷
Cytoarkitektonisk kan RSC altså opdeles i et granulært og dysgranulært lag, hvor det granulære område er karakteriseret af et tykt distinkt lag IV (primær input-station for sensorisk information fra thalamus) med små granulære (eller "tornede stjernelignende neuroner") med små somastørrelser og sparsom dendritisk forgrening.
Disse fungerer ofte som inputneuroner, der integrerer input fra mange områder og videresender dem til andre regioner.
Granulære neuroner kan være forbundet med gap junctions for synkrone hurtige affyringer.
Unikt for granulære RSC er dens population af hyperexciterbare pyramideneuroner, kaldet lav-rheobase-neuroner (LR).
Lav-rheobase neuroner kræver blot en relativ lille strømstyrke for at affyre et aktionspotential.
I modsætning til regelmæssig-affyrende excitatoriske neuroner (RS: Regular spiking) og hurtig-affyrende GABAerge interneuroner (FS: Fast spiking) udviser lav-rheobase neuroner intermediære affyringsbredder.
De er karakteriserede ved høj input-modstand og minimal affyringsfrekvens-tilpasning.
Lav-rheobase neuroner er excitatoriske, men synapserer sjældent til nærliggende neuroner.
Lav-rheobase neuroner er specialiserede til at beregne og kode for angulære hovede-hastigheder (kompaslignende information) ved at omsætte vedvarende inputs til vedvarende affyringer.
Disse neuroner er en del af et feedforward, inhibitionsdomineret netværk, der modtager tætte input fra GABAerge parvalbumin-udtrykkende interneuroner.
Biofysiske modeller viser at LR-, men ikke RS-neuroner, koder præcist og kontinuerligt for vedvarende input af postsubikulære hovedretningsneuroner.
Således kan de forskellige iboende egenskaber ved LR-neuroner understøtte både den præcision og persistens der er nødvendig for at kode information over flere tidsskalaer i RSC.
I modsætning til andre RSC granulære neuroner affyrer lav-rheobase neuroner ikke vedvarende som respons til cholinerg aktivering. Dette tillader dem at vedholdende spore orientering på tværs af forskelige hjernetilstande.
På en kort tidsskala gør den højere excitabilitet og kortere affyringsbredde af LR-neuroner det muligt for dem at affyre med en højere sandsynlighed og lavere "forstyrrelsesgrad" som reaktion på indkommende affyringsudbrud, såsom dem der affyres af afferente postsubikulære neuroner under aktiv adfærd.
På den lange tidsskala hjælper den næsten fuldstændige mangel på affyringstilpasning LR-neuroner med at opretholde vedvarende (og stadig præcise) reaktioner på persistente input.
Denne kodning for persistent information synes at være kritisk for RSC's funktion.
Billeddiagnositiske beviser tyder på, at RSC-neuroner (generisk definerede, uanset subtype) har en unik evne til at kode for langvarige historieafhængige værdisignaler.
Af endnu mere direkte relevans er den vedvarende natur af den navigationsinformation der behandles af de overfladiske L2/3-neuroner i dette granulære område af RSC.
Det subikulære kompleks, inklusive postsubiculum, repræsenterer et af de vigtigste funktionelle input til RSC L2/3 neuroner.
Postsubikulære neuroner udviser en stærk præference for bestemte orienteringer og kaldes derfor for hovedretningsneuroner (HD-neuroner).
Når et dyr vender i en bestemt retning i længere tid, fortsætter postsubiculum HD-neuroner at affyre vedvarende, hvilket sandsynligvis bidrager til at opretholde orienteringssansen i fravær af løbende vestibulære (balance) ændringer.
De særlige egenskaber ved LR-neuroner antyder, at de er ideelt egnede til at reagere på dette vedvarende postsubikulære input, hvilket gør det muligt for det retrospleniale kredsløb at udnytte dette værdifulde HD-input til at generere en følelse af orientering uanset hvor længe et dyr har vendt i samme retning.
Tilstedeværelsen af to forskellige, tilstødende hovedneuroner (som lav-rheobase-neuroner og regelmæssig-affyrende neuroner i det granulære lag i RSC) ses i flere strukturer der er vigtige for rumlig navigation og hukommelse.
Det er nyligt påvist at granulære- og mosneuroner i dentate gyrus koder forskelligt for rumlig information.
Tilsvarende har det vist sig, at naboliggende dybe versus overfladiske lag i CA1-pyramideneuroner har forskellige rumlige og tidsmæssige affyringer, samt distinkte lokale og fjerne forbindelser.
I subiculum viser neuronerne to distinkte mønstre af bursting, samt forskelle i VGlut1- versus VGlut2-ekspression.
Således er forestillingen om parallelle kodningsskemaer implementeret af forskellige populationer af primære neuroner af klar betydning i regioner involveret i hukommelse og navigation.⁸
Anatomisk betragtet, kan RSC opdeles i posterior RSC og anterior RSC, hvor posterior RSC behandler scene, navigation og landemærker, mens anterior RSC behandler episodisk genkaldelse, selvet og kontekst.
Posterior RSC indeholder hovedretnings-, grænse-, og andre rumlige neuroner og har forbindelser med de visuelle og parietale rumlige områder, mens anterior RSC er forbundet med hippocampus, anterior cingulate cortex og mPFC.
"Anterior RSC indeholder hukommelses/kontekst relaterede neuroner og udviser en skarp og pålidelig positionsjustering under taktil-cued navigation (Ikke-visuel navigation vha. vibrotaktil feedback) og foretrukken følsomhed overfor hurtig lav-spatialfrekvent visuel bevægelse.
Posterior neuroner udviser bredere positionsselektivitet, stærkere responser på langsomme, højfrekvente visuelle mønstre og forbedret justering i visuelt immersive virtuelle miljøer.
Anterior RSC modtager tættere projektioner fra motoriske, somatosensoriske og parietale områder, hvorimod posterior er stærkere innerveret af primære og posteromediale visuelle cortex.
Samlet set afgrænser disse fund en anterior-posterior funktionel gradient i RSC, hvor subregioner integrerer forskellige kombinationer af sensoriske input for at understøtte navigation".⁹
RSC integrer sensorisk, rumlig og hukommelses-information til understøttelse for navigation, episodisk hukommelse fantasi og planlægning.
Den forbinder hippocampusformationen, thalamus og visuelle cortex.
Som en sådan forbindelse er den vigtig for rumlig navigation, landemærke-kodning og hentning af hukommelse.
Den fungerer som en "netværksbro" (gateway) for konvertering af egocentrisk rumlig information til allocentrisk (kort-orienteret) repræsentationer.
RSC's mange forbindelser tillader den at fungere som et knudepunkt for oversættelse af kompleks rumlig og episodisk/deklarativ information til hukommelse og handlinger.
Dens mange forbindelser med hippocampus, parahippocampale regioner, ATN, posterior parietale cortex, visuelle cortex, mediale PFC og basalganglienetværk, positionerer den værende mellem sensoriske inputs og de limbiske hukommelsessystemer.
RSC-FORBINDELSER MED AMYGDALA-HIPPOCAMPUS NETVÆRKET.
RSC spiller en rolle i kontekstuel frygthukommelseskodning, hvor det er påvist at særligt tilstanden af den dysgranulære RSC (RSCd) påvirker hippocampus-amygdala systemet.
Dyrekontekstuelle frygtbetingelsesmodeller (CFC) er de mest udbredte former der bruges til at undersøge post-traumatisk stresslidelse (PTSD) og andre stress-realterede lidelser i dyremodeller.
Kontekstuel frygthukommelse er hjernens evne til at associere et bestemt miljø, eller kontekst, med en frygt-indgydende oplevelse.
Hippocampus samler de kontekstuelle detaljer (hvor og hvornår) og knytter dem til de emotionelle indtryk fra amygdala, der styrer selve frygtresponsen.
Når hjernen genkender det miljø, eller de signaler, der var tilstede under den oprindelige traumatiske oplevelse, genkaldes frygten.
Når denne frygthukommelse genkaldes (genhentes), er den midlertidig ustabil før den lagres igen.
Hukommelsen rekonsolideres, ændres eller svækkes, hver gang den hentes frem og hentning af disse minder kan udløse fysiske og kognitive reaktioner.
Ved rottestudier er det påvist, at forringet hentning forekommer hos dyr med forstyrret dysgranulær RSC (RSCd), men ikke forstyrret granulær RSC (RSCg).
Denne forstyrrede tilstand i RSCd påvirker hippocampus-amygdala systemet.
Da RSC har en vigtig rolle som en generel aktivator i episodisk hukommelse, er det nærliggende at undersøge dens rolle i dyrekontekstuelle frygtbetingningsmodeller (CFC).
Studier har påvist, at RSC indgår i associative læringssituationer, rumlig bearbejdning og navigation og instrumentel og associativ læring af aversive stimuli.
Nyere arbejder der udforsker interaktionen mellem hippocampus og andre cortex i kontekstuel frygthukommelse, har vist at RSC altid er engageret, lige fra kodnings- og hentningsfaserne til ekstinktionen.
Billediagnostiske studier på mennesker viser øget aktivitet af RSC under kontekstuel hukommelseshentning og autobiografisk hukommelse hos raske.
Hos PTSD-patienter udviste eksponering til tidligere traumatiske begivenheder, en hyperaktivitet i dette område og gnavermodeller med dyr der har været eksponeret for PTSD-lignende hændelser, har påvist spontan aktivitet i RSC, selv når de ikke udsættes for disse traumatiske hændelser.
Desuden udviser nogle neurodegenerative lidelser med amnesi lofte patologiske ændringer i RSC.
De neurale samlinger, der er involveret i processerne for hukommelsesdannelse, indeholder nogle noder (eller knudepunkter) der har en høj grad af konnektivitet og dermed en stor effekt på netværksfunktionen, omfatter hippocampus, amygdala hele RSC og visuelle cortex, som er de vigtigste hjerneområder involveret i episodisk hukommelse og rumlige kognitionsprocesser.
Her er RSC et af de mest fremtrædende steder, hvilket antyder dets globale placering og understøtter hele forestillingen om, at RSC kan være et centralt knudepunkt for hele hjernen og dets omfattende forbindelser påviser RSC's rolle i forbindelse med forskellige hukommelsesrelaterede kognitionsopgaver.
Ved farmakologisk inaktivering af RSC er regioner påvirket af forstyrret RSCg og RSCd forskellige.
Under forstyrret RSCd-tilstand forekommer en signifikant nedsat nodal grad (forbindelsesgrad) i piriform cortex (beliggende i primære olfaktoriske cortex), hippocampus, amygdala og RSCg, mens kun hippocampusgraden er nedsat i RSCg-situationen.
Dette tyder på, at RSCd påvirker de vigtigste hukommelsesrelaterede strukturer (hippocampus og amygdala), mere signifikant end RSCg.¹⁰
Gnavere anvender, i modsætning til mennesker, i høj grad lugtesansen i forbindelse med orientering. Derfor kan impliceringen af piriform cortex ikke umiddelbart overføres til et humant netværk.
Nedenstående er et redigeret uddrag af Seralynne D. Vann et al. 2009).
Axonale sporingsundersøgelser i aber har afsløret gensidige forbindelser med tre regioner:
Den hippocampale formation (Subiculum, presubiculum og parasubiculum), den parahippocampale region, entorhinale cortex og områderne TH og TF [områder i posterior parahippocampale cortex der integrerer polymodal sensorisk information før det når entorhinale cortex. TF er stærkt invoveret i højniveau visuel og objektrelateret informationsbehandling. TH har stærke forbindelser med det auditive associationsområde i superior temporale gyrus og retrospleniale cortex, hvilket antyder en rolle i auditiv eller multimodal information].
Som i resten af cingulate gyrus, eksisterer der desuden forbindelser med de anteriore og laterale dorsale thalamiske kerner.
Tætheden af forbindelser mellem RSC, ATN og hippocampus er meget tættere end det tilstødende posterior cingulate område, hvilket tyder på, at RSC er den mest sandsynlige kandidat til at være invoveret i hippocampus-afhængige funktioner.
Af andre forbindelser kan nævnes reciprokke retrospleniale veje til dele af den præfrontale cortex, som giver en indirekte rute for hippocampus påvirkninger på den dorsolaterale præfrontale cortex og omvendt.
En vigtig rute hvorigennem information behandlet i den dorsale hippocampus kan nå neocortex, er gennem ventrale RSC (RSVv), som er den eneste neokortikale modtager af tætte input fra det dorsale subiculum.
Herfra kan RSCv projicere denne information til de mediale præfrontale kortikale områder gennem massive gensidige forbindelser mellem RSCv og det ventrale ACC.
Projektioner fra RSC til entorhinale cortex er også et vigtigt punkt i dette trisynapstiske kredsløb, før information fra RSC når det dorsale subiculum.
Denne sammenstilling etablerer RSC som en del af et trisynaptisk kredsløb der forbinder hippocampusregionen med neocortex og danner grundlag for, at RSC fungerer som en kritisk anatomisk kanal, hvorigennem potentiel information vedrørende kognition, navigation, episodisk hukommelse, og andre hippocampusafhængige funktioner når neocortex.
Der er ligeledes reciprokke forbindelser med dorsale superior temporale sulcus (auditiv behandling, tale-opfattelse og audiovisuel integration),
Der eksisterer tætte reciprokke forbindelser med ACC.
De tætte intracingulate forbindelser tyder på, at interaktioner mellem forskellige dele af cingulate cortex kan danne yderligere sæt adskilte netværk
Vejene til disse kortiko-kortikale (intrakortikale) og kortiko-thalamiske forbindelser bidrager til cingulum-bundtet (se nedenfor).
I gnavere er RSC domineret af dens gensidige forbindelser med ATN, den laterale dorsale thalamiske kerne og hippocampusformationen.
Hippocampus input til RSC stammer fra post- og presubiculum og subiculum.
De granulerede områder i RSC er kendetegnet ved gensidige forbindelser med steder der indeholder hovedretningsneuroner (dorsale og anteriore thalamiske kerner og postsubiculum), mens det dysgranulære cortex-område er mere forbundet med visuelle områder.
Subkortikale input til rottens RSC inkluderer projektioner fra raphe-kernerne, locus coeruleus og Broca's diagonale bånd.
[Raphe-kernerne er beliggende i hjernestammen. De er overvejende serotonerge. Locus coeruleus, ligeledes i hjernestammen, er den primære kilde til noradrenalin i CNS.
Broca's diagonale bånd i den basale forhjerne forbinder amygdala og det septale område.
Det fungerer som et fiberbundt og indeholder både GABAerge og cholinerge neuroner og leverer cholinerge inputs til hippocampus. Dermed har den en vigtig rolle i hippocampal theta-bølge dannelse].
Det er slående, at RSC giver gensidige indirekte ruter mellem hippocampusformationen og ATN, selvom de samme regioner også er forbundne med tætte direkte forbindelser.
Den funktionelle betydning af disse indirekte ruter er vist ved at afbrydelse af forbindelsen ATN, RSC og hippocampus forstyrrer den rumlige læring.
Det er derfor vigtigt at identificere de RSC-forbindelser der ikke er delt af enten hippocampusformationen eller ATN, for at finde det unikke mnemoniske bidrag fra RSC.
Kandidater til dette kunne være reciprokke forbindelser med dorsolaterale PFC som kunne være vigtige ruter mellem hippocampus og kortikale regioner involveret i den udøvende funktion.
Ydre cholinerge bidrag til RSC, hippocampus og ATN stammer fra forskellige kilder:
Den basale kerne af Meynert (neurongruppe i substantia innominata), mediale septum, Broca's diagonale bånd og den laterodorsale tegmentalkerne.
RSC modtager mere tidligere behandlet sensorisk information end hippocampus og ATN.
Direkte input fra V2 og V4 (henholdsvis sekundære visuelle cortex V2 og det visuelle område V4 i de occipitale lapper), tillader RSC at integrere visuel scene-information med hukommelses- og navigationssystemer (som fx hippocampus-formationen) og dermed bidrage til landmærke-forankret respons og rumlig navigation.
Yderligere afferenter fra claustrum (knudepunkt for informationsudveksling i næsten hele hjernebarken) og de lateropostale thalamuskerner kan bidrage til visuel information
Desuden kan sensorisk information eventuelt transporteres direkte gennem parietale cortex, laterale intraparietale cortex (visuo-motorisk kontrol, visuel opmærksomhed og beslutningstagning) og dorsale prelunate cortex (Funktionel "bro" mellem visuelle områder i den occipitale lap og parietale områder. Invoveret i opmærksomhed og øjenbevægelser), der alle har tætte projektioner til posteriore cingulate område.
Parietale cortex og laterale intraparietale cortex (integrerer sensorisk information og forventet belønning til støtte i beslutningstagning. Udviser stærk aktivitet i hukommelsesguidede øjenbevægelses-opgaver) og dorsale prelunate cortex (visuel-rumlig opmærksomhed, øjenbevægelser og visuelt guidede handlinger) har tætte projektioner til det posteriore cingulate cortex, som igen projicerer stærkt til RSC.
Således kan de granulære og dysgranulære områder i RSC være vitale kanaler for sensoriske (parietale og occipitale) informationer der når både hippocampusformationen og ATN.¹¹
Den menneskelige RSC er vigtig for episodisk-lignende hukommelse, hvor elementær information om hvad, hvor og hvornår aspekter integreres og den er vigtig for at udnytte miljømæssige signaler under navigation.
Dermed har RSC en afgørende rolle for at genkende integrerede enheder med hensyn til deres identitet, placering og i integrationen af temporale aspekter.
Med RSC's reciprokke forbindelser med de visuelle og motoriske behandlingsområder positionerer den sig som en hjerneregion der kan integrere visuel og motorisk information med henblik på sti-information (optisk information tilsidesætter dog ikke bevægelsesinformation).
Cingular cortex's rolle i Default Mode Netværket (DMN) vil blive behandlet i et selvstændigt afsnit.
CINGULUM-BUNDTET (CB)
En del af Papez-kredsløbet er det inferiore cingulum-bundt der forbinder cingulate cortex med hippocampus/parahippocampus og entorhinale cortex.
CB er et fiberbundt der er placeret over corpus callosum (CC) og under den cingulære cortex.
Det udspringer i den hvide substans i temporallappen, løber posteriort og superiort ind i parietallappen, drejer derefter og danner et ringlignende bælte (Latin: cingulum=Bælte) omkring corpus callosum ind i frontallappen, og ender anteriort og inferiort (i forhold til genus, "knæet", på CB) i den orbitofrontale cortex.
Talrige undersøgelser har vist, at cingulumbundtet (CB) er involveret i kerneprocesser såsom eksekutive funktioner, beslutningstagning og følelsesbehandling (Heilbronner og Haber, 2014; Adnan et al., 2016).
INDDELING AF CINGULAR-BUNDTET (CB)
Nedenstående er et redigeret uddrag fra Yupeng Wu et al. 2016. https://doi.org/10.3389/fnana.2016.00084.
Baseret på diffusion tensor imaging (DTI) har studier vist, at CB er en kompleks netværksstruktur, der ikke kun indeholder lange fibre, der strækker sig til frontal- og temporallapperne, men også korte associationsfibre, der forbinder det tilstødende cingulate cortex.
Ifølge segmentering i anterior-midterste-posterior retning, ligner CB et uafbrudt og kontinuerligt bånd, uanset tilstedeværelsen af talrige korte associationsfibre.
De traditionelle segmenteringer af cingulate cortex, forklarer ikke tilstrækkeligt hvordan de funktionelle underkomponenter i CB-systemet forbinder sig til de forskellige kortikale og subkortikale regioner, der fungerer som et "multi-task bundt".
Med nyere teknikker (2016) er det nu foreslået at inddele CB i tre underafdelinger:
Parahippocampale, retrospleniale og subgenuelle dele.
Den største del af fibre i CB udgøres af fibre fra precuneus.
Precuneus er beliggende i den øvre parietallap og er involveret i komplekse kognitive funktioner, såsom visuorspatial billeddannelse, episodisk hukommelse, selvbevidsthed (selv-referentielle processer). Den er endvidere et vigtigt knudepunkt i hjernens default mode netværk (DMN) og "Theory of mind (ToM), en form for empati, med en forståelse af at andre har et perspektiv der er anderledes end ens eget.
Der er identificeret fem CB segmenter:
CB-I løber fra de subrostrale områder (rostrum er beliggende lige under corpus callosum) til precuneus og omkranser corpus callosum (CC).
CB-II buer sig over splenium (bagerste tykke del af CC) og strækker sig anteriort over CC til den mediale side af den superiore frontale gyrus (SFG).
CB-III forbinder den superiore parietale lap og precuneus med den mediale side af superior frontale gyrus (SFG).
CB-IV er en relativ mindre underkomponent fra den superiore parietalelap og precuneus til den frontale region.
CB-V, det parahippocampale cingulum, udspringer fra den mediale temporallap og strækker sig ud til occipitallapperne.
CB-I
Det er påvist at forbindelserne fra den orbitale cortex er dannet i et distinkt netværk inden for limbiske cingulære strukturer.
Den prægenuale del af CB, efter at have løbet over CC, krummer sig onmkring genu ("knæet" i CC) for derefter at sprede sig ind i den orbitofrontale hvide substans.
CB-I's funktion er endnu ikke fastslået.
Det er blevet foreslået, at den subgenuale cingulære region (subgenuale anterior CC)) og det orbitale frontale område spiller en afgørende rolle i moduleringen af negative humørtilstande (Seminowicz et al., 2004).
Elektrisk stimulering af den subgenuale ACC har vist at forstyrrelse af fokal patologisk aktivitet i limbisk-kortikale kredsløb effektivt kan vende symptomer ved en ellers behandlingsresistent depression.
Adskillige undersøgelser har vist, at aktivering af perigenual cortex og posterior cingular cortex muligvis deltager i affektive reaktioner på skadelige stimuli.CB-II
CB-II er en langfiberkomponent der forbinder mediale temporale cortica og cingulære limbiske strukturer, kaldet "det mediale netværk".
Det udspringer i retrospleniale, parahippocampale og perirhinale cortex, strækker sig over CC og ender i den mediale præfrontale cortex (mPFC).
Disse områder rekrutteres under vellykket sti-integration og dette forløb associerer med forløbet af fibre i CB-II.
Sti-integration bruger konstant opdatering af navigatørens repræsentation af position og orientering under bevægelse uden at bruge landemærker og involverer ofte sporing af en start- eller hjemforbindelse.
Dette antyder en potentiel rolle for CB-II i at understøtte sti-integration.
Med forbindelsen retrospleniale cortex og mPFC understøtter CB-II episodisk hukommelse og rumlige navigationsnetværk.
Da den danner en bro mellem mediale limbiske strukturer, kan den betragtes som en integrator for emotionel og rumlig information.
CB-III
CB-III strækker sig over den hvide substans i den superiore parietale lobule (SPL), precuneus, den mediale del af superior frontale gyrus (SFG) og det supplementære motoriske område.
[SPL er afgørende for rumlig orientering, sensorisk orientering (syn/følesans) og motorisk planlægning. Den spiller en central rolle i arbejdshukommelse, opmærksomhed og evnen til at genkende objekter ved berøring. SPL integrerer visuel og proprioceptiv (kropsfornemmelse) information for at styre arm- og håndbevægelser].
CB-III er den største volumenkanal i CB-systemet og er muligvis den mest betydningsfulde del af den multifunktionelle CB-kanal, som er forbundet med de mest nylige menneskelige kognitive specialiseringer.
Denne antagelse understøttes af nogle funktionelle studier.
For eksempel er hvid substans-forbindelsen mellem præ-supplementære motorområde og CB associeret med responskonflikt hos raske mennesker (dog er også andre områder involveret i denne).
Responskonflikt kan fx måles ved en såkaldt "Flanker-opgave" der måler selektiv opmærksomhed og hæmmende kontrol. Her oplever hjernen at en konflikt mellem mulige reaktioner og responskonflikten opstår, når der er uenighed mellem en dominerende automatisk respons og en ønsket handling.
Dette ses fx når man lyver: Sandheden er den dominerende respons, mens løgn kræver hæmning og dette skaber en responskonflikt.
Ved terapeutisk responshindring undlader man aktivt at reagere på en trang. Dette anvendes fx til behandling af OCD.
Den mikrostrukturelle integritet af den hvide substans der forbinder anterior cingulate cortex (ACC) med precuneus mediale superior frontale områder afspejler niveauet af neurofysiologisk afhængighed af tobak (Yamamoto et al., 2015. Huang et al. 2013-14).
Efterhånden som nikotinafhængigheden udvikler sig, øges antallet af neurale kanaler (mikrostrukturer) mellem ACC og precuneus.
Denne øgning i forbindelsen svarer til en højere funktionel forbindelse i samme region under afholdenhed, hvilket korrelerer med intensiteten af abstinensinduceret trang.
Omvendt er øget afhængighed forbundet med et fald i tætheden af hvide substanskanaler der forbinder ACC med regioner der nærmer sig frontale cortex.
Disse fund tyder på, at rygning forårsager neuroplastiske ændringer, specifikt i cingulum-bundtet, der understøtter udviklingen af afhængighed og oplevelsen af abstinenssymptomer.
CB-IV
CB-IV er den korteste underafdeling i CB-systemet og forbinder den superiore parietallap (inklusive precuneus) med de supplementære- og præmotoriske områder.
Da CB-IV er specifikt forbundet med de motoriske områder er den særlig involveret i at oversætte rumlig information til bevægelses- eller motorisk planlægning.
Det menes at den er en "kontrol"bane der faciliterer interaktion mellem superior parietale lap og motoriske planlægningsområder og dermed potentielt deltager i rumlig opmærksomhed og kognitiv kontrol.
CB-V
CB-V benævnes også det para-hippocampale cingulum og er dermed en af komponenterne i Papez-kredsløbet.
Denne bane udspringer i den mediale temporallap og løber til parietal- og occipitallapperne.
Skønt CB-V løber side om side med CB-III, strækker den sig længere frem i den mediale temporallap end CB-III.
(Yupeng Wu et al. 2016. https://doi.org/10.3389/fnana.2016.00084)Den mediale temporallap indeholder hippocampus, amygdala og parahippocampale regioner.¹²
[Parietallappen (isselappen) er, som før nævnt, afgørende for at integrere sanseindtryk (somatosensorisk: smerte, temperatur og tryk), rumlig forståelse, kropsbevidsthed (navigation) og sprogforståelse.
Parietallappen fortolker den indkommende somatosensoriske information og forberede den til overførsel til andre dele af hjernen, til brug for læring og beslutningsprocesser.
Derudover understøtter parietallappen andre hjernelapper med komplekse opgaver såsom hukommelse, rumlig og visuel opfattelse og fortolkning af symboler.
Occipitallappen er hjernens visuelle bearbejdningsområde. Den er forbundet med visuospatial bearbejdning, afstands- og dybdeopfattelse, farvebestemmelse, objekt- og ansigtsgenkendelse og hukommelsesdannelse.
Modtager visuel information fra nethinden via thalamus og dele af den omgiver den primære cortex og modtager information fra den].
Et relativt nyligt studie foreslår inddeling af cingular cortex og cingular-bundtet i ydre og indre lag baseret på deres grove anatomi.
Dette for at tage højde for den dobbeltlagede cingulære cortex og for at give et mere organiseret indblik i funktionen af CB og dens forbindelse til hjernebarken. ¹³
ANATOMISK FORBINDELSE MELLEM CINGULÆRE CORTEX OG ENTORHINALE CORTEX.
De mange kredsløb der forbinder hippocampus, cingulære cortex og entorhinale cortex, udgør en del af det historisk betydningsfulde Papez-kredsløb, som blev grundlaget for konceptet om det limbiske system.
Selvom Papez mente, at kredsløbet primært var involveret i følelsesbehandling, er det tydeligt, at disse regioner spiller en rolle i at bestemme meget mere end kroppens viscerale reaktioner.
En mere omfattende forståelse af systemets funktion vil inkorporere dets rolle i at danne associationer og lave forudsigelser i en given kontekst.
Det er muligt at hver forbindelse mellem hippocampus, entorhinale cortex og cingulære cortex bidrager unikt til kredsløbets funktioner som en helhed.
Cingulære cortex modtager afferenter fra de overfladiske lag af entorhinale cortex og sender projektioner tilbage til de dybe lag.
Samtidig stammer outputtet fra entorhinale cortex til resten af neocortex typisk fra de dybe lag.
Sammenfattende kan det udtrykkes således:
Højtbearbejdede sensoriske signaler, der når de overfladiske lag af entorhinale cortex, kan sendes til både hippocampus og cingulate cortex.
Signaler fra disse regioner har derefter kapacitet til at påvirke neokortikale regioner fra hele hjernen gennem dybe entorhinale lag.
Disse signaler kan derfor være ansvarlige for at genoprette udbredte kortikale repræsentationer under hukommelseshentning.
Udover de paralleller der observeres mellem hippocampus og cingulate cortex med hensyn til entorhinal cortex-forbindelser, projicerer hippocampus også direkte til cingulate cortex.
Neuroner i ventrale CA1, der projicerer tilbage til entorhinale cortex har også kollateraler der når anterior cingulate cortex.
Neuroner i dorsale CA1 projicerer til de mest posteriore regioner i cingulate cortex og det retrospleniale granulære cortex.
Subiculum projicerer også stærkt til de anteriore og posteriore dele af cingulate cortex.
Sammenfattende kan siges, at et givent aktivitets-stadie i hippocampus har direkte og omgående indflydelse på både entorhinale cortex og cingulate cortex, som i øvrigt begge er forbundne og som sammen har adgang til kortikale og subkortikale regioner i resten af hjernen.
Der eksisterer desuden en række indirekte forbindelser mellem entorhinale corte, hippocampus og cingulate cortex der har vist sig at være vigtige for læring og hukommelse. Disse inkluderer projektioner fra mediale præfrontale cortex til hippocampus via nucleus reuniens i thalamus, der har vist sig at blive aktiveret og potentielt nødvendig for fjern rumlig hukommelse.

KILDER:

Kilder til Papez.
Kilder:
1) Neuroanatomy, Mammillary Bodies
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537192/
2)Time to put the mammillothalamic pathway into context
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0149763420306758
3) Distinct subnetworks of the mouse anterior thalamic nuclei
https://www.nature.com/articles/s41467-025-60774-6
4) Subgenual anterior cingulate cortex controls sadness-induced modulations of cognitive and emotional network hubs
https://www.nature.com/articles/s41598-018-26317-4
5) The Involvement of the Dopaminergic Midbrain and Cortico-Striatal-Thalamic Circuits in the Integration of Reward Prospect and Attentional Task Demands
Brug evt "alternativt link" til åbning.
Cerebral Cortex, Volume 22, Issue 3, March 2012, Pages 607– 615 https://doi.org/10.1093/cercor/bhr134615,
6) The Integration of Negative Affect, Pain, and Cognitive Control in the Cingulate Cortex
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3044650/#abstract1
7) Peering into the Brain through the Retrosplenial Cortex to Assess Cognitive Function of the Injured Brain
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8655812/
Papez Circuit Observed by in vivo Human Brain With 7.0T MRI Super-Resolution Track Density Imaging and Track Tracing
https://www.frontiersin.org/journals/neuroanatomy/articles/10.3389/fnana.2019.00017/full
8) Hyperexcitable Neurons Enable Precise and Persistent Information Encoding in the Superficial Retrosplenial Cortex
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124719317589
9) Anterior and posterior retrosplenial cortex form distinct visuospatial circuits in the mouse
PDF kan downloades herfra:
https://www.nature.com/articles/s41467-026-70762-z
10) Retrosplenial Cortex Effects Contextual Fear Formation Relying on Dysgranular Constituent in Rats
https://www.frontiersin.org/journals/neuroscience/articles/10.3389/fnins.2022.886858/full
11) What does the retrosplenial cortex do
https://www.researchgate.net/publication/26879429_What_does_the_retrosplenial_cortex_do
12) Segmentation of the Cingulum Bundle in the Human Brain: A New Perspective Based on DSI Tractography and Fiber Dissection Study
https://www.frontiersin.org/journals/neuroanatomy/articles/10.3389/fnana.2016.00084/full#h1
13) Cingulum bundle connectivity considering the double-layered cingulate cortex using diffusion-weighted MRI
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12172802/#abs0010
ANDRE KILDER:
*The Cortico-Limbo-Thalamo-Cortical Circuits: An Update to the Original Papez Circuit of the Human Limbic System
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10164017/
*Time to retire the serial Papez circuit: Implications for space, memory, and attention
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0149763422003025?via%3Dihub
*What we talk about when we talk about the default mode network
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4142807/
*Distinct population and single-neuron selectivity for executive and episodic processing in human dorsal posterior cingulate
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.05.13.491864v1.full
*Anterior Cingulate Cortex: Unique Role in Cognition and Emotion
https://psychiatryonline.org/doi/10.1176/jnp.23.2.jnp121
*Precommissural and postcommissural fornix microstructure in healthy aging and cognition
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7085915/
*Mammillothalamic tract in human brain: Diffusion tensor tractography study
Låst studie. Brug "alternativt link" til åbning.
https://doi.org/10.1016/j.neulet.2010.06.052
*The dorsal, posterodorsal, and ventral tegmental nuclei: A cyto- and chemoarchitectonic study in the human
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/cne.903180202
*The supramammillary area: its organization, functions and relationship to the hippocampus
Brug "alternativt link".
https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2004.09.003
*The anterior thalamus provides a subcortical circuit supporting memory and spatial navigation
https://www.frontiersin.org/journals/systems-neuroscience/articles/10.3389/fnsys.2013.00045/full
*Anterior nucleus of the thalamus. Functional organization and clinical implications
Låst studie. Brug "alternativt link".
https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000436078.95856.56
*Anterior Cingulate Cortex
https://www.sciencedirect.com/topics/psychology/anterior-cingulate-cortex
*The Tenacious Brain: How the Anterior Mid-Cingulate Contributes to Achieving Goals
*https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7381101/
Midcingulate cortex: Structure, connections, homologies, functions and diseases
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0891061815300326#:~:text=A%20primary%20role%20of%20pMCC%20in%20brain,space%20to%20sensory%20stimuli%20including%20noxious%20ones.
*Thalamic and Cortical Afferents Differentiate Anterior from Posterior Cingulate Cortex in the Monkey
Låst. Brug "alternativt" link.
doi:10.1126/science.107587
*Neuroanatomy, Cingulate Cortex
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537077/
*High angular resolution diffusion-weighted imaging and higher order tractography of the white matter tracts in the anterior thalamic area: Insights into deep brain stimulation targeting
Ruhunur Özdemir et al. Neuroimage: Reports 4 (2024) 100210
*The origin of projections from the posterior cingulate and retrosplenial cortices to the anterior, medial dorsal and laterodorsal thalamic nuclei of macaque monkeys
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4112842/
*The anterior thalamic nuclei and cognition: A role beyond space?
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8363507/
*The cell-type-specific spatial organization of the anterior thalamic nuclei of the mouse brain
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124724001700
*Differential Contribution of Anterior and Posterior Midcingulate Subregions to Distal and Proximal Threat Reactivity in Marmosets
https://academic.oup.com/cercor/article/31/10/4765/6290561
*Echoes of the Brain within the Posterior Cingulate Cortex
https://www.jneurosci.org/content/32/1/215
*Neuroanatomy, Cingulate Cortex
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537077/
*The cingulate cortex and limbic systems for emotion, action, and memory
https://link.springer.com/article/10.1007/s00429-019-01945-2
*The human posterior cingulate, retrosplenial, and medial parietal cortex effective connectome, and implications for memory and navigation
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hbm.26089
*The role of the posterior cingulate cortex in cognition and disease
https://www.researchgate.net/publication/250920400_The_role_of_the_posterior_cingulate_cortex_in_cognition_and_disease
*A tripartite view of the posterior cingulate cortex
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10041987/pdf/nihms-1880820.pdf
*Cytology and functionally correlated circuits of human posterior cingulate areas
Brug "alternativt link"
https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2005.07.048
*Hippocampal–diencephalic–cingulate networks for memory and emotion: An anatomical guide
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5608081/
*Convergence of location, direction, and theta in the rat anteroventral thalamic nucleus
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589004223010702
*Afferent connections of the dorsal, perigenual, and subgenual anterior cingulate cortices of the monkey: Amygdalar inputs and intrinsic connections
Brug "alternativt" link. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2018.05.028
*Unique Transcriptomic Cell Types of the Granular Retrosplenial Cortex are Preserved Across Mice and Rats Despite Dramatic Changes in Key Marker Genes
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11429737/
*The cingulum bundle: Anatomy, function, and dysfunction
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0149763418300198
*White matter microstructure between the pre-SMA and the cingulum bundle is related to response conflict in healthy subjects
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/brb3.375
*Nicotine Dependence and the Anterior Cingulate-Precuneus Pathway: Using Neuroimaging to Test Addiction Theories
Låst. Brug "alternativt link"
https://doi.org/10.1016/B978-0-12-800213-1.00032-8
*The development and expression of physical nicotine dependence corresponds to structural and functional alterations in the anterior cingulate-precuneus pathway
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4055191/
*Parietal lobe
https://www.ebsco.com/research-starters/health-and-medicine/parietal-lobe
*Neuroanatomy, Occipital Lobe
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544320/